一种盐酸马尼地平原料药关键杂质的控制方法与流程
1.本发明属于医药技术领域，具体的涉及一种盐酸马尼地平原料药关键杂质的控制方法。
背景技术：
2.盐酸马尼地平，结构式如式i所示，化学名为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸2-[4-(二苯甲基)-1-哌嗪基]乙基甲酯，是一种亲脂性的第三代二氢吡啶类且兼有l型、t型的钙离子双通道阻滞剂。该药具有较强的松弛动脉平滑肌、扩张血管、降低外周血管阻力和动脉压的作用，主要用于轻到中度原发性高血压，对低肾素型高血压的降压效果更明显，并能改善尿酸代谢，对伴有肾衰的高血压患者也可获得很好的效果，对于高血压合并ii型糖尿病患者或者糖耐量降低的患者以及老年患者均具有良好的降压作用，是理想的一线抗高血压用药。
[0003][0004]
中国专利20120097005.1报道，以1-二苯基甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪为起始原料，经三步反应得盐酸马尼地平，在盐酸马尼地平制备中先用盐酸成盐，再碱调制备马尼地平游离碱，然后盐酸/甲醇溶液成盐，操作步骤繁琐，采用盐酸/甲醇溶液成盐，使体系内引入了水，导致所得终产物可能为盐酸马尼地平水合物，难以得到高含量的盐酸马尼地平。杂质水平虽得到了控制，但并未涉及对具体某一杂质进行详细研究。
[0005]
中国专利200910064113.7报道，不采用硅胶柱层析除去杂质合成盐酸马尼地平的方法，由于成盐过程使用了hcl气体，未被吸收利用的hcl气体需要进一步收集处理，不利于工业化生产。而得到的盐酸马尼地平纯度仅有92.2％，同时，也未对杂质控制和具体杂质的生成机理和去除过程有进一步的描述。
[0006]
中国专利201711188311.5报道，涉及一种ii晶型的生产方法，虽然提到了盐酸马尼地平品种的技术难点是控制杂质生成或有效降低、去除杂质，但也未涉及杂质的生成和去除机理。
[0007]
而据我们研究发现，盐酸马尼地平主要且难以去除的杂质为马尼地平双类似物，结构式如式ii所示。因此，对杂质马尼地平双类似物通过反应阶段减少生成和后处理去除的策略进行控制，才是最有效提高盐酸马尼地平质量水平的方法。
[0008][0009]
本发明通过控制2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯、3-氨基巴豆酸甲酯的加入速度，调整其在反应液中浓度配比，即可抑制马尼地平双类似物的生成。通过后处理过程中用少量的混合溶剂淋洗滤饼，并在重结晶时加入适当配比的混合溶剂，可控制马尼地平双类似物在0.05％以下，其他杂质在0.02％以下，杂质个数不超过3个，纯度高达99.9％以上。
技术实现要素：
[0010]
本发明的目的是提供一种盐酸马尼地平原料药关键杂质的控制方法，本方法操作简单，产品纯度高，尤其对双类似物杂质的生成和去除都控制较好，收率高，适合工业化大生产。
[0011]
为此，本发明采用的技术方案如下：一种盐酸马尼地平原料药关键杂质的控制方法，包括以下步骤：
[0012]
①
：将间硝基苯甲醛加入醇溶剂中，搅拌升温至回流，开始分别滴加2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯的醇溶剂溶液和3-氨基巴豆酸甲酯的醇溶剂溶液，滴加完毕继续回流反应；
[0013]
②
：向
①
所得的反应液中滴加浓盐酸至ph为1～3，降温析晶，离心，滤饼用混合溶剂淋洗，滤饼投入至混合溶剂中搅拌加热回流至溶解，降温析晶，离心，烘干得盐酸马尼地平。
[0014]
所述
①
中，间硝基苯甲醛与醇溶剂的质量比为1∶(2～5)，优选为1∶(2.5～4)。
[0015]
所述的
①
中，2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯与醇溶剂的质量比为1∶(0.5～3)，优选为1∶(1～2)。
[0016]
所述的
①
中，3-氨基巴豆酸甲酯与醇溶剂的质量比为1∶(2～6)，优选为1∶(3～5)。
[0017]
所述的
①
中，间硝基苯甲醛：3-氨基巴豆酸甲酯：2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯的摩尔比为(0.8～1.5)∶(0.8～1.5)∶1，优选为1.1∶1.1∶1。
[0018]
所述的
①
中，醇溶剂为叔丁醇、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或两种，优选为甲醇和叔丁醇两种。
[0019]
所述的
①
中，回流温度为60～100℃，优选为65～85℃；所述的回流反应时间为0.5～6小时，优选为1～4小时。
[0020]
所述的
②
中，析晶温度为-10℃～30℃，优选为-5℃～10℃；析晶时间1～12小时，优选为2～8小时。
[0021]
所述的
②
中，淋洗的混合溶剂为无水乙醇、甲醇、叔丁醇、乙酸乙酯、异丙醇、正丙醇、二氯甲烷、水中的两种，混合溶剂质量比为1∶(1～3)，优选为1∶(1.5～2)。
[0022]
所述的
②
中，干燥温度为30℃～100℃，优选为40～60℃；干燥时间为1～10小时，
优选为2～8小时。
[0023]
本发明核心是提供一种操作简单，产品纯度高，尤其对双类似物杂质控制好，收率高，、适合工业化大生产的盐酸马尼地平原料药关键杂质的控制方法。
具体实施方式
[0024]
为了更好地理解本发明，下面将通过本发明的实施例对本发明进行详细的描述和说明，本发明并不局限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所做出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。
[0025]
实施例1
[0026]
将无水乙醇45.8kg加入至反应釜中，搅拌下将间硝基苯甲醛11.4kg(75.7mol)加入至反应釜中，升温至78℃回流，滴加2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯28.9kg(75.9mol)和无水乙醇57.8kg的溶液，滴加3-氨基巴豆酸甲酯8.7kg(75.8mol)和无水乙醇34.9kg的溶液。滴加完毕继续回流反应4小时。向反应液中滴加浓盐酸至ph为1，降温至10℃保温析晶4小时，离心，滤饼用无水乙醇10kg和乙酸乙酯20kg的混合溶剂淋洗，滤饼投入至无水乙醇40kg和乙酸乙酯80kg的混合溶剂中搅拌加热回流至溶解，降温至10℃保温析晶4小时，离心，滤饼用沸腾干燥机干燥，干燥温度50℃，干燥时间8小时，得盐酸马尼地平44.8kg(收率：86.4％)。熔点174.5℃～180.1℃，最大单杂为双类似物0.05％，总杂为0.08％。
[0027]
实施例2
[0028]
将叔丁醇43.0kg加入至反应釜中，搅拌下将间硝基苯甲醛17.2kg(113.8mol)加入至反应釜中，升温至83℃回流，滴加2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯28.9kg(75.9mol)和叔丁醇57.8kg的溶液，滴加3-氨基巴豆酸甲酯10.5kg(91.1mol)和叔丁醇36.7kg的溶液。滴加完毕继续回流反应3小时。向反应液中滴加浓盐酸至ph为3，降温至0℃保温析晶8小时，离心，滤饼用叔丁醇10kg和甲醇15kg的混合溶剂淋洗，滤饼投入至叔丁醇40kg和甲醇60kg的混合溶剂中搅拌加热回流至溶解，降温至0℃保温析晶8小时，离心，滤饼用沸腾干燥机干燥，干燥温度60℃，干燥时间4小时，得盐酸马尼地平46.3kg(收率：89.3％)。熔点174.1℃～179.8℃，最大单杂为双类似物0.05％，总杂为0.10％。
[0029]
实施例3
[0030]
将正丙醇45.8kg加入至反应釜中，搅拌下将间硝基苯甲醛12.6kg(83.5mol)加入至反应釜中，升温至97℃回流，滴加2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯28.9kg(75.9mol)和正丙醇28.9kg的溶液，滴加3-氨基巴豆酸甲酯9.2kg(79.7mol)和正丙醇36.7kg的溶液。滴加完毕继续回流反应4小时。向反应液中滴加浓盐酸至ph为1，降温至5℃保温析晶5小时，离心，滤饼用甲醇10kg和正丙醇20kg的混合溶剂淋洗，滤饼投入至甲醇40kg和正丙醇80kg的混合溶剂中搅拌加热回流至溶解，降温至5℃保温析晶5小时，离心，滤饼用沸腾干燥机干燥，干燥温度50℃，干燥时间3小时，得盐酸马尼地平46.7kg(收率：90.0％)。熔点174.3℃～180.2℃，最大单杂为双类似物0.04％，总杂为0.09％。
[0031]
本发明的有益效果如下：本发明采用控制物料加入方式和速度，调整其在反应液中浓度配比，抑制马尼地平双类似物的生成。通过后处理的混合溶剂的淋洗和重结晶，可控制马尼地平双类似物在0.05％以下，其他杂质在0.02％以下，纯度高，熔点与文献值相符；
同时，产品收率高，质量稳定，干燥后溶剂残留符合要求，可以作为优质原料药使用；其工艺方法操作简单，适合大规模工业化生产。
技术特征：
1.一种盐酸马尼地平原料药关键杂质的控制方法为：
①
：将间硝基苯甲醛加入醇溶剂中，搅拌升温至回流，开始分别滴加2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯的醇溶剂溶液和3-氨基巴豆酸甲酯的醇溶剂溶液，滴加完毕继续回流反应；
②
：向
①
所得的反应液中滴加浓盐酸至ph为1～3，降温析晶，离心，滤饼用混合溶剂淋洗，滤饼投入至混合溶剂中搅拌加热回流至溶解，降温析晶，离心，烘干得盐酸马尼地平。2.根据权利要求1所述的
①
中，间硝基苯甲醛与醇溶剂的质量比为1∶(2～5)，优选为1∶(2.5～4)。3.根据权利要求1所述的
①
中，2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯与醇溶剂的质量比为1∶(0.5～3)，优选为1∶(1～2)。4.根据权利要求1所述的
①
中，3-氨基巴豆酸甲酯与醇溶剂的质量比为1∶(2～6)，优选为1∶(3～5)。5.根据权利要求1所述的
①
中，间硝基苯甲醛：3-氨基巴豆酸甲酯：2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯的摩尔比为(0.8～1.5)∶(0.8～1.5)∶1，优选为1.1∶1.1∶1。6.根据权利要求1所述的
①
中，醇溶剂为叔丁醇、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或两种，优选为甲醇和叔丁醇两种。7.根据权利要求1所述的
①
中，回流温度为60～100℃，优选为65～85℃；所述的回流反应时间为0.5～6小时，优选为1～4小时。8.根据权利要求1所述的
②
中，析晶温度为-10℃～30℃，优选为-5℃～10℃；析晶时间1～12小时，优选为2～8小时。9.根据权利要求1所述的
②
中，淋洗的混合溶剂为无水乙醇、甲醇、叔丁醇、乙酸乙酯、异丙醇、正丙醇、二氯甲烷、水中的两种，混合溶剂质量比为1∶(1～3)，优选为1∶(1.5～2)。10.根据权利要求1所述的
②
中，干燥温度为30℃～100℃，优选为40～60℃；干燥时间为1～10小时，优选为2～8小时。
技术总结
本发明公开了一种盐酸马尼地平原料药关键杂质的控制方法。该方法是通过控制2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯、3-氨基巴豆酸甲酯的加入速度，调整其在反应液中浓度配比，抑制马尼地平双类似物的生成。通过后处理过程中用少量的混合溶剂淋洗滤饼，并重结晶时加入适当配比的混合溶剂，使马尼地平双类似物在0.05％以下，其他杂质在0.02％以下，杂质个数不超过3个，纯度高达99.9％以上。采用该方法简单高效，尤其是对盐酸马尼地平原料药关键杂质双类似物的清除效果显著。采用此方法得到的产品收率高，纯度高，熔点与文献值相符，产品质量稳定，干燥后溶剂残留符合要求，可以作为优质原料药使用，适合大规模工业化生产。适合大规模工业化生产。
