一种高纯度米诺地尔的绿合成工艺的制作方法
1.本发明属于化学合成领域，具体涉及一种高纯度米诺地尔的绿合成工艺。
技术背景
2.米诺地尔即式ⅰ化合物，临床上作为钾离子通道开放剂，能直接松弛血管平滑肌，有强大的小动脉扩张作用，使外周阻力下降，血压下降，同时具有一定的促进局部血液循环以及促进毛囊生长的作用，可以刺激局部的萎缩毛囊重新生长，甚至可能产生新的毛囊，临床上用于高血压和脱发。
3.cn107857734报道了米诺地尔中间体式
ⅴ
化合物2，4-二氨基-6-氯嘧啶的制备方法和合成能路线如下，以式ⅱ化合物氰基乙酸甲酯、式ⅲ化合物硝酸胍以及甲醇钠为原料，反应得到了式ⅳ化合物2，4-二氨基-6-羟基嘧啶然后加入三氯氧磷、三乙胺反应得到目标产物式
ⅴ
化合物2，4-二氨基-6-氯嘧啶。
[0004][0005]
cn107129470报道了以式
ⅴ
化合物2，4-二氨基-6-氯嘧啶为起始物料，加入过氧苯甲酸，在碱性条件下氧化得到式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物，然后加入有机溶剂：二氧六环、乙腈等，在碱性条件下进行缩合得到式ⅰ化合物米诺地尔粗品，最后通过有机溶剂：甲醇、乙醇、丙酮、乙腈等，纯化得到米诺地尔成品。该方法使用过氧苯甲酸为氧化剂，但是过氧苯甲酸目前尚未实现商品化，因此较难实现工业化生产。
[0006][0007]
cn107235919中也有相关报道，同样以式
ⅴ
化合物2，4-二氨基-6-氯嘧啶为起始物料，加入间氯过氧苯甲酸，有机溶剂：氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醇、乙醚等，经回流下氧化反应、淬灭、分液，有机相滴加石油醚后析晶过滤得到式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物，然后加入丙酮、、碱进行缩合得到式ⅰ化合物米诺地尔粗品，最后通过异丙醇纯化得到式ⅰ化合物米诺地尔成品。该方法相关步骤繁琐，并且使用间氯过氧苯甲酸为氧化剂，价格昂贵，工业化成本大。
[0008]
全国原料药工艺汇编1980版中，收录了式ⅰ化合物米诺地尔的合成方法，同样以式ⅱ化合物、式ⅲ化合物、甲醇钠为原料，经缩合得到了式ⅳ化合物2，4-二氨基-6-羟基嘧啶，然后在三氯氧磷中回流反应得到了式
ⅴ
化合物2，4-二氨基-6-氯嘧啶，经氧化反应得到了
式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物，最后直接在中回流反应得到了式ⅰ化合物米诺地尔粗品，式ⅰ化合物米诺地尔粗品经过乙醇脱析晶得到式ⅰ化合物米诺地尔成品。该方法采用纯作为溶剂进行反应，价格昂贵，且污染严重，不适合大规模生产。
[0009]
根据以上资料结合实际验证实验的结果发现，现有技术普遍存在以下几个缺点：
[0010]
①
现有技术均未对相关中间体以及成品进行质量分析，而关键中间体式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物对最终成品的质量起到重要影响，虽有文献报道中提及了纯化方法，但是并未说明精制后效果，也未对残留的杂质进行分析以及控制，因此无法保证最终成品的质量。
[0011]
②
在合成式ⅰ化合物米诺地尔的缩合反应中，现有文献记录均采用纯有机溶剂，经过大量重复实验发现存在底物转化不充分的问题，不仅收率低而且会对环境不友好。
[0012]
③
在式ⅰ化合物米诺地尔粗品的精制步骤中，绝大多数文献报道的精制方式经过实验重现发现效果不理想，而且并未系统地对式ⅰ化合物米诺地尔粗品以及精制后的式ⅰ化合物米诺地尔纯品进行有关物质检测，不能确保得到高纯度且质量可控的成品。
技术实现要素：
[0013]
针对现有技术的缺点，本发明提供了一种步骤简单，成本低廉，环境友好，质量可控的高纯度米诺地尔的绿合成工艺，以式
ⅴ
化合物2，4-二氨基-6-氯嘧啶为原料经两步合成加两步纯化就能得到高纯度成品的绿合成工艺，除此之外，本发明还提供了关键中间体式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物以及最终成品式ⅰ化合物米诺地尔的液相分析方法，并对副反应中主要的两种关键杂质式
ⅵ‑
3化合物和式
ⅰ‑
2化合物进行了合成与测定。
[0014]
本发明中目标产物米诺地尔即式ⅰ化合物的合成路线如下：
[0015][0016]
本发明副反应产生的两种关键杂质的合成路线如下：
[0017][0018]
本发明的合成步骤：
[0019]
1)氧化得到式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物：原料氧化剂过苯甲酸先由过氧苯甲酰经氧化水解反应得到，式
ⅴ
化合物2，4-二氨基-6-氯嘧啶的乙酸乙酯溶液再经过氧苯甲酰氧化得到式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物的粗品；精制：式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物粗品在有机碱的水溶液中重结晶得到式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物纯品。
[0020]
2)在步骤1)的基础上，以步骤1)的生成物式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物纯品为原料缩合得到式ⅰ化合物米诺地尔：向式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物纯品中加入水、无机碱、升温反应，中控反应结束后直接降温结晶，得到式ⅰ化合物米诺地尔粗品；在式ⅰ化合物米诺地尔粗品中加入一定比例的乙醇-水混合溶液升温，式ⅰ化合物米诺地尔粗品溶解后，加入活性炭脱、过滤、结晶，最后得到高纯度的式ⅰ化合物米诺地尔。
[0021]
作为本发明进一步的方案：步骤1)中，氧化时，式
ⅴ
化合物2，4-二氨基-6-氯嘧啶与过氧苯甲酰的摩尔比为1:0.5～1:2.0，优选1:1.0。氧化反应时间为3～22h，优选5h。氧化反应温度为0～30℃，优选0～5℃。析晶温度为0～30℃，优选0～5℃，析晶时间为2～16h，优选8h。
[0022]
更进一步的，步骤1)中，精制时，式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物与水的质量体积比为1:5～1:30，优选1:15。式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物与有机碱的质量体积比为1:0.01～1:1，优选1:0.1。所用到的有机碱选自有机含氮化合物：n，n-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶或其组合，优选三乙胺。溶解温度为85℃至回流温度，优选回流温度。析晶温度为0～30℃，优选15～25℃，析晶时间为2～16h，优选2h。
[0023]
作为本发明进一步的方案，步骤2)中，缩合时，式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物与的摩尔比为1:1.1～1:5.0，优选1:3.0；式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物与无机碱的摩尔比为1:1.1～1:5.0，优选1:3.0；式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物与水的质量体积比为1:5～1:30，优选1:15；反应温度为85℃至回流温度之间，优选回流温度；缩合反应时间为2～10h，优选5h；析晶温度为0～30℃，优选15～25℃；析晶时间为2～16h，优选2h。
[0024]
更进一步的，步骤2)中，精制时，精制体系为乙醇-水的混合物，二者体积比为1:1～1:9，优选1:4；式ⅰ化合物米诺地尔粗品与精制体系的质量体积比为1:20～1:50，优选1:
30；溶解温度为80℃至回流温度之间，优选回流温；析晶温度为0～30℃，优选0～5℃；析晶时间为2～16h，优选2h。
[0025]
更进一步的，对上述步骤中涉及的主要原料以及产物进行分析：对步骤1)氧化反应之后的式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物精制品进行液相分析，发现除了残余少量的式
ⅴ
化合物2，4-二氨基-6-氯嘧啶，仅残留式
ⅵ‑
3化合物；对步骤2)缩合反应后的体系进行分析测定，上一步主要的残存杂质式
ⅵ‑
3化合物与原料缩合生成关键杂质式
ⅰ‑
2化合物，所述关键杂质式
ⅰ‑
2化合物与式
ⅵ‑
3化合物，对于合成高纯度米诺地尔的影响较大，因此需要合成所述关键杂质，并对其进行液相定位。
[0026]
采取上述技术方案，可以两步反应得到目标产物米诺地尔，步骤简单便于操作及量化生产，且在缩合时采用的碱性混合溶液，可以有效控制成本且不影响目标产物的正向反应，避免采用纯有机试剂缩合产生的大量废水，以减少对环境的影响。
[0027]
关键杂质合成步骤如下：
[0028]
3)将式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物进行氯化得到式
ⅵ‑
1化合物，向式
ⅵ‑
1化合物中加入乙酸乙酯和水搅拌均匀，控制一定温度下加入间氯过氧苯甲酸进行氧化反应，反应结束后，加入碱水淬灭反应，经过滤得到
ⅵ‑
3化合物粗品，
ⅵ‑
3化合物粗品经过水纯化得到式
ⅵ‑
3化合物纯品；
[0029]
作为本发明进一步的方案，氧化时，式
ⅵ‑
1化合物与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:1.0～1:5.0，优选1:2.0；氧化反应时间为3～24h，优选16h，氧化反应温度为0～50℃，优选20～25℃；
[0030]
进一步的，氧化反应需要在乙酸乙酯-水的混合溶液中进行，水与乙酸乙酯的体积比为1:40～1:60，优选1:50；式
ⅵ‑
1化合物与乙酸乙酯的质量体积比为1:10～1:50，优选1:30。
[0031]
步骤4)向式ⅰ化合物米诺地尔中加入n，n-二甲基甲酰胺充分搅匀，然后加入n-氯代丁二酰亚胺进行氯代反应，反应结束后减压旋蒸得到粗品，最后依次经过碱水、乙醇充分打浆得到式
ⅰ‑
2化合物。
[0032]
作为本发明进一步的方案，氯代时，式ⅰ化合物米诺地尔与n-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.0～1:2.0，优选1:1.1；氯代反应时间为3～24h，优选16h；氯代反应温度为0～50℃，优选20～25℃；
[0033]
进一步的，氯代反应需要在极性非质子溶剂中进行，所述溶剂包括n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮等或其组合，优选n，n-二甲基甲酰胺，式ⅰ化合物米诺地尔与所述溶剂的质量体积比为1:5～1:30，优选1:15。
[0034]
采取上述技术方案，可以直观从图谱中看到可控的节点，以关键杂质的定性定量分析步骤，有效的把控米诺地尔的纯度及底物的转化率，减少对环境的影响。
[0035]
本发明的有益效果：
[0036]
本发明通过选取合适的合成路线，两步合成就能获得目标产物，操作简单；在选取原料的时候采用适当比例的混合溶剂，既促进了底物的转化又降低了试剂成本；同时所用试剂皆廉价易得，具备对环境友好的特点，同时对关键杂质进行定性定量分析，能够很好地把控产品的质量。
附图说明
[0037]
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。
[0038]
在附图中：
[0039]
图1为式ⅵ化合物的hplc图谱；
[0040]
图2为式ⅰ化合物粗品的hplc图谱；
[0041]
图3为式ⅰ化合物纯品的hplc图谱；
[0042]
图4为式
ⅵ‑
1化合物的1h nmr图；
[0043]
图5为式
ⅵ‑
3化合物的1h nmr图；
[0044]
图6为式
ⅵ‑
3化合物的
13
c nmr图；
[0045]
图7为式
ⅰ‑
2化合物的1h nmr图。
具体实施方式:
[0046]
下面通过具体的实施例进一步描述本发明，但并非是限制本发明的范围。
[0047]
参考例1：式ⅳ化合物的合成，参考全国原料药工艺汇编1980版
[0048]
反应釜中加入6.3l的30％甲醇钠-甲醇溶液、1.5l甲醇搅拌均匀，加入1.5kg式ⅲ化合物、升温至60～65℃反应1h。控制内温40～50℃，缓慢滴加1.56kg式ⅱ化合物，滴加过程中会放热，滴加完毕，升温至60～65℃，保温搅拌反应4h。控制外温45～55℃减压浓缩至基本无馏分，加入12.0l纯化水搅拌溶清。降温，控制内温30℃以下缓慢滴加浓盐酸，调节ph至8.0～9.0，搅拌30min。降温至0～5℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用预冷的1.5l纯化水淋洗。滤饼65～75℃减压干燥12h。得到式ⅳ化合物2，4-二氨基-6-羟基嘧啶1.81kg。
[0049]
参考例2：式
ⅴ
化合物的合成，参考全国原料药工艺汇编1980版
[0050]
反应釜中加入9.0l三氯氧磷，开启搅拌，加入1.5kg式ⅳ化合物2，4-二氨基-6-羟基嘧啶，升温至90～100℃保温反应6h，控制外温60～70℃减压浓缩至基本无馏分，加入4.5l乙酸乙酯充分搅拌溶解或分散均匀。控制内温不高于60℃，将反应液缓慢滴加入9.0l纯化水中，滴加完毕后控温50～60℃搅拌反应5h。降温，控制内温不高于50℃，滴加20％氢氧化钠水溶液调节反应液ph至9.0～9.5。加入22.5l乙酸乙酯升温至50～60℃充分搅拌10～20min后静置分液，水相再加入7.5l乙酸乙酯于50～60℃充分搅拌10～20min后静置分液，合并有机相加入9.0l水升温至50～60℃充分搅拌10～20min后静置分液。取有机相降温至20～30℃，加入4.5l饱和食盐水充分搅拌10～20min后静置分液，得到28.9kg式
ⅴ
化合物2，4-二氨基-6-氯嘧啶的乙酸乙酯溶液，取乙酸乙酯溶液检测式
ⅴ
化合物2，4-二氨基-6-氯嘧啶的含量为46.9mg/ml，折算后得到式
ⅴ
化合物2，4-二氨基-6-氯嘧啶1.355kg。
[0051]
参考例3：式
ⅵ‑
1的合成
[0052]
取6.0g式
ⅴ
化合物2，4-二氨基-6-氯嘧啶，加入40ml n，n-二甲基甲酰胺搅拌溶清，加入5.6g n-氯代丁二酰亚胺室温搅拌反应，反应结束后，加入500ml乙酸乙酯，500ml水搅拌分液，水层再用500ml乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯层，加入150ml水，用碳酸钠调节水层ph至9～10，充分搅拌分液，乙酸乙酯层再用100ml水洗涤一次，乙酸乙酯层减压旋干，加入20ml乙醇充分打浆，降温过滤析晶得到目标化合物4.2g。1h nmr(400mhz，dmso-d6)，δ6.96(s，2h)，6.48(s，2h)。lc-ms:[m+h]＝179.09。
[0053]
实施例1：式ⅵ化合物的合成
[0054]
反应釜中加入4.34l纯化水，搅拌状态下依次加入1125g氢氧化钠，92.5g七水合硫酸镁，降温至10～20℃。滴加7.05l甲醇，控制温度10～20℃。滴加12.35l双氧水(6.5％)，控制温度10～20℃。控温20℃以下加入3.027kg过氧苯甲酰，控温18～22℃剧烈搅拌反应50～60min。控制内温不高于20℃，将反应液快速滴加入20.3l预冷的20％硫酸水溶液中，滴加完毕后，搅拌反应10～20min。加入9.5l乙酸乙酯充分搅拌10～20min，分液，水相加入4.07l乙酸乙酯充分搅拌10～20min，分液，合并ea层，得到pba/ea溶液。将式
ⅴ
化合物2，4-二氨基-6-氯嘧啶的乙酸乙酯溶液，折算含固体1.355kg，降温至5℃以下。控温0～5℃滴加上述pba/ea溶液，滴加完毕后0～5℃搅拌反应5h。控温0～10℃滴加16.3l7％naoh水溶液。降温至0～5℃搅拌析晶8h，抽滤，滤饼用2.7l纯化水淋洗得到式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物的粗湿品2.45kg。反应釜中加入15.7l纯化水，搅拌状态下依次加入式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物的粗湿品2.30kg、105ml三乙胺，升温至90～100℃。物料完全溶解后，降温至15～25℃，搅拌析晶2h。抽滤，滤饼用2.1l纯化水淋洗，湿品55℃减压干燥6h，得到式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物0.91kg，hplc检测纯度为98.58％，仅残留两个已知杂质，分别为式
ⅵ‑
3化合物纯度0.97％、式
ⅴ
化合物2，4-二氨基-6-氯嘧啶纯度0.44％。
[0055]
式ⅵ化合物的液相谱方法：
[0056]
以waters symmetry shield rp18(250
×
4.6mm，5μm)为谱柱；以三氟乙酸-2g/l庚烷磺酸钠溶液(0.05:100)为流动相a，以三氟乙酸-甲醇(0.05:100)为流动相b，按下表进行梯度洗脱；后运行时间为15min；流速为0.8ml/min；柱温为25℃；检测波长为245nm；进样体积5μl。
[0057]
时间(min)流动相a(％)流动相b(％)09373060405060405193760937
[0058]
系统适用性溶液谱图中，式ⅳ化合物、产物式ⅵ化合物、杂质式
ⅵ‑
2化合物、杂质式
ⅵ‑
3化合物、式
ⅴ
化合物、杂质式
ⅵ‑
1化合物、杂质式
ⅵ‑
2化合物依次出峰，rrt依次为0.82、1.00、1.12、1.16、1.22、1.39、1.48。
[0059]
式ⅵ化合物有关物质列表
[0060][0061][0062]
实施例2：米诺地尔即式ⅰ化合物粗品的合成
[0063]
反应釜中加入12.75l纯化水，开启搅拌，依次加入850g式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物、1.35kg和2.19kg碳酸钾，升温至92～96℃反应5h。降温至15～25℃搅拌析晶2～3h，过滤，滤饼用850ml纯化水淋洗。55℃减压干燥6h，得到式ⅰ化合物粗品1.059kg，粗品收率95.6％，hplc检测纯度为99.80％，仅残留两个已知杂质，分别为式
ⅰ‑
1化合物纯度0.01％、式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物纯度0.19％。反应釜中加入22.8l纯化水、5.7l无水乙醇，搅拌状态下加入950g式ⅰ化合物粗品升温至80～90℃，使物料完全溶解。加入47.5g活性炭，搅拌30mim。趁热使用双层定性滤纸过滤，所得滤液再趁热过0.22μm水系微孔滤膜。滤液降温至0～5℃，搅拌析晶2h。抽滤，滤饼用950ml纯化水淋洗，湿品55℃减压干燥8h，得到米诺地尔成品786g，精制收率82.7％，hplc检测纯度为100％。
[0064]
式ⅰ化合物的液相谱方法：
[0065]
以waters symmetry shield rp18(250
×
4.6mm，5μm)为谱柱；以三氟乙酸-2g/l庚烷磺酸钠溶液-甲醇(0.1:80:20)为流动相a，以三氟乙酸-甲醇(0.1:100)为流动相b，按下表进行梯度洗脱；后运行时间为15min；流速为1.2ml/min；柱温为50℃；检测波长为
235nm；进样体积10μl。
[0066][0067][0068]
系统适用性溶液谱图中，式ⅳ化合物、式ⅵ化合物、式
ⅴ
化合物、产物式ⅰ化合物、杂质式
ⅰ‑
1化合物、杂质式
ⅰ‑
2化合物依次出峰，rrt依次为0.19、0.26、0.32、1.00、1.09、1.40。
[0069]
式ⅰ化合物有关物质列表
[0070][0071]
实施例3：杂质式
ⅵ‑
3化合物的合成
[0072]
反应瓶中依次加入100ml乙酸乙酯、3.0g杂质式
ⅵ‑
1化合物、2ml纯化水，搅拌降温
至0～10℃，滴加6.0g间氯过氧苯甲酸溶于20ml乙酸乙酯的溶液，滴加完毕回温至20～25℃反应，反应结束后降温至0～10℃，加入7％氢氧化钠的水溶液降温至0～10℃析晶3h，抽滤，滤饼加入15ml纯化水升温至60℃打浆1h，降温至20～30℃析晶1h，抽滤，滤饼用5ml水淋洗，55℃减压干燥得到1.368g固体。1h nmr(400mhz，dmso-d6)，δ7.96(s，2h)，7.68(s，2h)。
13
c nmr(101mhz，dmso-d6)，δ151.88，151.68，142.93，96.31。lc-ms:[m+h]＝195.16。
[0073]
实施例4：杂质式
ⅰ‑
2化合物的合成
[0074]
反应瓶中加入3.0g的式ⅰ化合物，45ml的dmf搅拌均匀，加入2.1g的n-氯代丁二酰亚胺室温搅拌反应，反应结束后，减压浓缩干，加入30ml纯化水，0.7g氢氧化钠室温充分打浆，抽滤，滤饼用15ml水淋洗，加入15ml乙醇升温至70～75℃打浆30min，降温至室温析晶、过滤，湿品50℃减压干燥得到0.756g固体。1h nmr(400mhz，dmso-d6)，δ7.27(s，2h)，7.10(s，2h)，3.24(t，j＝4.6hz，4h)，1.57(s，6h)。lc-ms:[m+h]＝244.27。
技术特征：
1.一种高纯度米诺地尔的绿合成工艺，其特征在于，合成式ⅰ化合物包括以下合成路线：合成步骤如下：1)氧化：氧化剂过苯甲酸先由过氧苯甲酰经氧化水解反应得到，将式
ⅴ
化合物2，4-二氨基-6-氯嘧啶的乙酸乙酯溶液经过氧苯甲酰氧化得到式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物的粗品；粗品精制：所述式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物粗品在有机碱的水溶液中重结晶得到式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物纯品；在所述步骤1)氧化反应的基础上进行缩合反应；2)缩合：所述式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物纯品中加入水、无机碱、升温反应，中控反应结束后直接降温结晶，得到式ⅰ化合物米诺地尔粗品；精制：在式ⅰ化合物米诺地尔粗品中加入一定比例的乙醇-水混合溶液升温，式ⅰ化合物粗品溶解后，加入活性炭脱、过滤、结晶，最后得到高纯度的式ⅰ化合物。2.根据权利要求1所述的一种高纯度米诺地尔的绿合成工艺，其特征在于，所述式ⅰ化合物米诺地尔合成过程中，产生两种主要副反应：步骤1)生成关键杂质即式
ⅵ‑
3化合物；步骤2)生成关键杂质即式
ⅰ‑
2化合物；所述式
ⅵ‑
3化合物与式
ⅰ‑
2化合物包括以下合成路线：2化合物包括以下合成路线：合成步骤如下：3)向式vi-1化合物中加入乙酸乙酯和水搅拌均匀，控制一定温度下加入间氯过氧苯甲酸进行氧化反应，反应结束后，加入碱水淬灭反应，经过滤得到
ⅵ‑
3化合物粗品，
ⅵ‑
3化合
物粗品经过水纯化得到式
ⅵ‑
3化合物纯品；4)向式ⅰ化合物米诺地尔中加入n，n-二甲基甲酰胺充分搅匀，然后加入n-氯代丁二酰亚胺进行氯代反应，反应结束后减压旋蒸得到粗品，最后依次经过碱水、乙醇充分打浆得到式
ⅰ‑
2化合物纯品。3.根据权利要求1所述的一种高纯度米诺地尔的绿合成工艺，其特征在于，步骤1)中，氧化时，式
ⅴ
化合物2，4-二氨基-6-氯嘧啶与过氧苯甲酰的摩尔比为1:0.5～1:2.0；氧化反应时间为3～22h；氧化反应温度为0～30℃；析晶温度为0～30℃；析晶时间为2～16h；粗品精制时，式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物粗品与水的质量体积比为1:5～1:30；粗品式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物与有机碱的质量体积比为1:0.01～1:1；溶解温度为85℃至回流温度之间；析晶温度为0～30℃；析晶时间为2～16h。4.根据权利要求1所述的一种高纯度米诺地尔的绿合成工艺，其特征在于，步骤2)中，缩合时，式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物与的摩尔比为1:1.1～1:5.0；式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物与无机碱的摩尔比为1:1.1～1:5.0；式ⅵ化合物2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物与水的质量体积比为1:5～1:30；反应温度为85℃至回流温度之间；缩合反应时间为2～10h；析晶温度为0～30℃；析晶时间为2～16h；粗品精制时，精制体系为乙醇-水的混合物，二者体积比为1:1～1:9；式ⅰ化合物米诺地尔粗品与精制体系的质量体积比为1:20～1:50；溶解温度为80℃至回流温度之间；析晶温度为0～30℃；析晶时间为2～16h。5.根据权利要求2所述的一种高纯度米诺地尔的绿合成工艺，其特征在于，步骤3)中，氧化时，式
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1化合物与间氯过氧苯甲酸的摩尔比为1:1.0～1:5.0，优选1:2.0；氧化反应时间为3～24h；氧化反应温度为0～50℃；氧化反应需要在乙酸乙酯-水的混合溶液中进行，水与乙酸乙酯的体积比为1:40～1:60；式
ⅵ‑
1化合物与乙酸乙酯的质量体积比为1:10～1:50。6.根据权利要求2所述的一种高纯度米诺地尔的绿合成工艺，其特征在于，步骤4)中，氯代时，式ⅰ化合物米诺地尔与n-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.0～1:2.0；氯代反应时间为3～24h；氯代反应温度为0～50℃；氯代反应需要在极性非质子溶剂中进行，所述的溶剂包括n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮等一种或多种；式ⅰ化合物米诺地尔与所述溶剂的质量体积比为1:5～1:30。7.根据权利要求1所述的一种高纯度米诺地尔的绿合成工艺，其特征在于，步骤1)中的有机碱包括n，n-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶中的一种或多种；步骤2)中的无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
技术总结
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种高纯度米诺地尔的绿合成工艺，制备方法具体为：以2，4-二氨基-6-氯嘧啶为起始物料，经氧化反应得到2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物粗品，随后通过水和三乙胺纯化得到2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物精品，该中间体在水溶液中与在碱性条件下缩合得到米诺地尔粗品，最后经过水-乙醇脱析晶得到米诺地尔成品。除此之外，本发明还提供了关键中间体以及最终成品的液相分析方法，并对相关步骤中的关键杂质和进行了合成，并且对可能生成的杂质都进行了定位，最终得到的成品纯度高，杂质少，而且大幅减少了相关试剂的使用量，是一种环境友好的制备方法。方法。
