一种高纯度四氢素同系物的制备方法与流程
1.本发明属于药物化学领域，具体涉及一种高纯度四氢素同系物的制备方法。
背景技术：
2.素是植物中提取的各种物质的总称。其中有药用成份的主要是二酚(cbd)同系物和四氢素同系物等。其中比较有代表性的四氢素有四氢酚(thc)，四氢次酚(thcv)等。在植物素中，四氢酚(thc)的含量相对较多，而四氢次酚(thcv)的含量较少，比较稀有。其中四氢酚(thc)是处方药品屈酚(商品名dronabinol)中的主要成份，常用于呕吐等疾病反应，缓解化疗造成的副作用，以及艾滋病破坏性影响等；四氢次酚(thcv)的研究较为有限，例如，发表在《国际神经精神药理学杂志》上的研究表明，它可能作为一种食欲抑制剂，可能调节大脑中与肥胖和饮食失调有关的奖励和厌恶机制。此外，thcv可能有助于调节血糖水平的机制，改善胰腺功能，最终可能成为2型糖尿病的一种新的血糖控制剂。并且thcv会抑制食欲，对于控制饮食方面以达到减肥的人来说是个福音。近年来的研究显示，四氢酚的丁基同系物thcb(英文名：δ9-tetrahydrocannabutol)也有潜在的消炎和抗疼痛作用。
3.虽然作为药用物质的时间已经很长，并且通过化学合成的方法制备该类物质的研究很多。但是制备高纯度的四氢素类物质依然是一个挑战。文献、专利报道的获得高纯度该类药用物质的例子主要体现在制备高纯度的四氢酚(thc)和四氢次酚(thcv)。
4.专利us20080275237a1公开了一种获得高纯度的四氢酚(thc)的方法，其中的代表性例子是使用萘甲酰基衍生，制备thc的萘甲酸酯化合物；后通过选择合适的溶剂重结晶该萘甲酰基衍生物来提高其纯度。该高纯度的萘甲酸固体在碱性条件下水解，脱去萘甲酰基，得到高纯度的thc。但是该方法衍生后生成高纯度的萘甲酸酯固体的产率较低，只有59％。说明该衍生物结晶纯化效果较差，很难以较好的收率析出。而制约该工艺成本的主要是衍生制备衍生物a的产率，所以该方法有一定局限性。通过萘甲酸酯衍生纯化制备四氢酚(thc)的化学方程式如下：
[0005][0006]
专利us20060264647a1公开的制备高纯度的四氢酚(thc)是将粗品thc使用苄基异氰酸酯衍生，制备氨基甲酸酯化合物b。该氨基甲酸酯衍生物需要使用柱层析谱方法纯化。过柱后产率只有57％，另外该过柱后的氨基甲酸酯衍生物b纯度只有94％，需要进一
步重结晶纯化才能达到98％以上，因为该衍生物的纯度将直接决定最后产品的纯度，所以将该衍生物纯化至高纯度是保证去掉保护后终产物纯度的必要条件。重结晶后该衍生物b的总产率只有39％。说明该氨基甲酸酯衍生物b的纯化比较困难。通过氨基甲酸酯衍生后纯化的化学方程式如下：
[0007][0008]
专利wo2009099868中也提到了制备四氢次酚(thcv)的方法。该方法从5-丙基间苯二酚出发，使用乙醚溶液催化，3-12℃的反应温度下，得到四氢次酚(thcv)反应液；没有后处理，直接向反应体系中加入有机碱三乙胺和对甲基苯磺酰氯得到衍生物c。最后在碱性条件(叔丁醇钾/叔丁醇/水，65℃，4h)下脱除保护得到thcv，但是报道的纯度只有97.0％，主要是脱保护的体系是碱性，有较多的大于1.0％的杂质，且该碱性体系不稳定，随着时间的延长，杂质明显变大。制备四氢次酚(thcv)的化学方程式如下：
[0009][0010]
专利wo2007093665a1从二酚(cbd)出发，二氯甲烷做溶剂，在三异丁基铝催化下合成四氢酚(thc)粗品；然后该粗品和间硝基苯磺酰氯反应得到衍生中间体d，通过异丙醇重结晶，该中间体d的纯度可以达到99.7％，但是产率较低只有57％。碱性条件脱保护后得到纯化的四氢酚(thc)。该专利也提到了用樟脑磺酰基保护，但是衍生后的分离产物，产率也较低，只有57％。间硝基苯磺酰基衍生制备高纯度thc的化学方程式如下：
[0011][0012]
以上文献方法都是在碱性条件下脱保护，虽然可以提高四氢素同系物的纯度，但是产率都很低；更重要的以上方法在碱性脱保护的时候都生成了六元环上烯烃双键移位的杂质。同时顺式异构体和氧化杂质也明显增加。另外，现有所述的方法，在衍生物碱性条件脱保护的反应中，都会产生其它未知杂质，导致获得的终产物纯度达不到药用要求。
另外，柱层析纯化可能导致在和酸性硅胶接触过程中，异构体杂质会增加。鉴于目前已有方法对于获得高纯度药用四氢素同系物的困难以及对于该类化合物日益增加的研究需求，迫切需要一种能够高产率获得高纯度四氢素同系物的方法。由于目前该类同系物酚羟基保护后，都是在碱性条件下脱保护，无法避免的产生异构化杂质和氧化杂质，所以迫切需要开发一种保护基使得衍生物不但容易重结晶纯化，且该保护基在脱保护的过程避免碱性条件，例如中性的，不用加热的温和条件。本发明解决了上述碱性脱保护条件下，无法获得高纯度产物的问题。
技术实现要素：
[0013]
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种产品纯度高、制备方法简单的高纯度四氢素同系物的制备方法。
[0014]
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
[0015]
首先，提供了一种四氢素同系物的制备方法，包括以下步骤：
[0016]
(1)二酚同系物在路易斯酸催化下得到粗品i，粗品i的溶液不经处理直接加入衍生剂和有机碱，一锅反应得到衍生化中间体ii；
[0017]
(2)步骤(1)得到的衍生化中间体ii在溶剂中析晶去除杂质得到中间体ii；
[0018]
(3)步骤(2)得到的中间体ii脱掉2-硝基苯乙酰基得到纯品i；；
[0019]
所述纯品i制备的反应方程式如下：
[0020][0021]
进一步地，制备方法中所述二酚同系物、粗品i、中间体ii、纯品i结构中r均表示氢、或c1-c10的烷基，所述烷基为直链状烷基。
[0022]
进一步地，步骤(1)中所述路易斯酸为乙醚溶液、氯化锌、三异丁基铝的一种或几种，优选为三异丁基铝。
[0023]
进一步地，步骤(1)中所述衍生剂为2-硝基苯乙酰氯、2-硝基、2-硝基酐的任意一种，优选为2-硝基苯乙酰氯。
[0024]
进一步地，步骤(1)中所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、n-甲基吗啉、吡啶、2,6-二甲基吡啶、n-甲基咪唑的一种或几种，所述有机碱与二酚同系物的摩尔比例为1.0-5.0:1，优选为1.5-3.0:1，进一步优选为1.5-2.0:1。
[0025]
进一步地，步骤(2)中所述溶剂为c1-c4的极性质子溶剂、非质子溶剂和烷烃溶剂
的组合、或醇和酮的组合。
[0026]
进一步地，步骤(2)中得到的中间体ii的纯度较高，可以达到≥98.0％，优选为≥99.0％。
[0027]
进一步地，步骤(3)的具体过程如下：在室温、中性条件下，使用锌粉和氯化铵在溶剂中进行反应，中间体ii脱掉2-硝基苯乙酰基，后经过后处理、溶剂萃取、浓缩得到目标产物；所述在溶剂中进行反应中的溶剂为醇，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇的任意一种，进一步优选为甲醇。
[0028]
最后，提供了一种所述制备方法得到的四氢素同系物。
[0029]
在一些具体的实施方式中，所述四氢素同系物的制备方法，包括以下步骤：
[0030]
从二酚同系物出发，在路易斯酸催化下获得四氢素同系物粗品i，该粗品的溶液不经过处理和纯化直接加入衍生试剂2-硝基苯乙酰氯和有机碱，一锅反应得到衍生化中间体ii；该衍生化中间体ii在合适的溶剂中析晶去除相关杂质得到高纯度的中间体ii。最后在温和的中性条件，室温下，脱掉衍生保护基2-硝基苯乙酰基得到高纯度的药用四氢素同系物纯品i。
[0031]
其中，最终得到的四氢素同系物纯品i中各成分含量如下：
[0032]
cis-异构体《1.0％、δ-8异构体《1.0％，其它未知杂质《0.5％。
[0033]
相比于现有技术，本发明具有以下有益效果：
[0034]
(1)衍生化的中间体ii容易成固体，并且容易结晶纯化至纯度》99.0％；
[0035]
(2)衍生过程可以在制备粗品溶液中进行，减少了操作和后处理步骤，提高了产率；
[0036]
(3)脱保护条件温和，在室温下，中性的条件下进行，避免了现有方法使用的强碱性条件和加热步骤，从而避免了碱性条件中异构体杂质和氧化杂质明显增加，以及加热过程产生的降解，能够保证未知杂质《0.5％；
[0037]
(4)该方法为未来的工业化放大提供了一个较好的方案。
附图说明
[0038]
图1为实施例2制备的纯化前thcv的hplc图；
[0039]
图2为实施例2制备的纯化后thcv的hplc图；
[0040]
图3为实施例4制备的纯化前thcb的hplc图；
[0041]
图4为实施例4制备的纯化后thcb的hplc图。
具体实施方式
[0042]
值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。
[0043]
实施例1制备四氢次酚(thcv)衍生物ii-a
[0044]
制备的化学方程式如下：
[0045][0046]
向1000-ml三口瓶中加入二酚(20g，69.8mmol)，二氯甲烷(400ml)，然后缓慢滴加三异丁基铝的正己烷溶液(1.5mol/l，4.6ml，6.98mmol，0.1eq)滴加完毕后室温反应20h。hplc显示cis-异构体：1.97％，thcv产品：90.89％，δ8-异构体：1.45％，原料二酚剩余4.29％。然后体系冷却到5-10℃，加入三乙胺(14.1g，139.6mmol，2.0eq)2-硝基苯乙酰氯(15.32g，76.8mmo，1.1eq)，加完后室温反应3h。然后将体系缓慢加入到600ml 20％酒石酸钾钠溶液里，并室温搅拌2h；分出下层有机相。然后有机相用10％盐酸水溶液洗和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩得到衍生物ii-a粗品。然后将ii-a粗品悬浮在二氯甲烷(40ml)里，加热到回流至固体全溶解，后缓慢滴加正庚烷(120ml)，滴加过程中，体系逐渐有固体析出；然后撤掉加热，冷却至10-15℃搅拌30min，过滤，干燥得灰白固体纯品ii-a，28.6g，产率81％，纯度99.2％。
[0047]
实施例2制备高纯度的四氢次酚(thcv)
[0048]
制备的化学方程式如下：
[0049][0050]
将20g衍生物ii-a(20g，44.5mmol)溶解在甲醇(100ml)里，加入氯化铵(7.14g，133.5mmol，3.0eq)，然后分批加入锌粉(14.4g，222.5mmol，5.0eq)，加完后室温反应6h。hplc显示原料反应完全。体系抽滤，滤饼用少量甲醇洗(20ml)；滤液浓缩后加入n-heptane(200ml)和5％酒石酸钾钠水溶液(100ml)，该混合体系室温搅拌1h后，分出上层有机相；有机相用饱和食盐水洗(100ml)，然后无水硫酸钠干燥。过滤掉无机盐，浓缩干得琥珀油状四氢次酚(thcv)12.1g，95％产率，纯度98.81％。thcv纯化前、后的hplc图分别见图1、2，各成分的含量见表1。
[0051]
表1
[0052][0053]
结论：四氢次酚(thcv)纯品中所有未知杂质＜0.5％。该种方法得到的药用thcv纯度，由纯化前反应体系的粗品90.89％提高到98.81％，纯度明显提高。
[0054]
实施例3制备丁基衍生物ii-b
[0055]
制备的化学方程式如下：
[0056][0057]
向1000-ml三口瓶中加入丁基二酚(30.0g，99.8mmol)，二氯甲烷(450ml)，然后缓慢滴加三异丁基铝的正己烷溶液(1.5mol/l，6.7ml，10.0mmol，0.1eq)滴加完毕后室温反应18h。hplc显示cis-异构体：1.45％，thcb产品93.39％，8-异构体：1.93％，原料丁基二酚剩余1.20％。然后体系冷却到5-10℃，加入三乙胺(20.2g，200.1mmol，2.0eq)2-硝基苯乙酰氯(21.9g，110.0mmol，1.1eq)，加完后室温反应2h。然后将体系缓慢加入1.2-l 20％酒石酸钾钠溶液里，并室温搅拌2h；分出下层有机相。然后有机相依次用10％盐酸水溶液洗和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩得到衍生物ii-b粗品。然后将ii-b粗品悬浮在乙酸乙酯(60ml)里，加热回流至全溶解，后缓慢滴加正庚烷(180ml)，滴加过程体系逐渐有固体析出，然后撤掉加热，冷却至20-25℃搅拌30min，过滤、干燥，得白固体纯品ii-b，39.8g，产率86％，纯度99.4％。
[0058]
实施例4制备高纯度的丁基四氢酚同系物thcb
[0059]
制备的化学方程式如下：
[0060][0061]
将丁基衍生物ii-b(30g，64.7mmol)溶解在乙醇(150ml)里，加入氯化铵(10.38g，194.1mmol，3.0eq)，然后分批加入锌粉(16.8g，258.8mmol，4.0eq)，加完后室温反应6h。hplc显示原料反应完全。体系抽滤，滤饼用少量乙醇洗(20ml)；滤液浓缩后加入n-heptane(300ml)和5％酒石酸钾钠水溶液(200ml)，该混合体系室温搅拌1h后，分出上层有机相；有机相用饱和食盐水洗(100ml)，然后无水硫酸钠干燥。过滤掉无机盐，浓缩干得琥珀油状液体：丁基四氢酚(thcb)17.7g，91％产率，纯度98.65％。thcb纯化前、后的hplc图分别见图3、4，各成分的含量见表2。
[0062]
表2
[0063][0064]
结论：thcb纯品中所有未知杂质＜0.5％。该种方法得到的药用thcb纯度明显提高。
[0065]
对比例1制备thcv衍生物ii-c(专利方法wo2009099868)
[0066]
制备的化学方程式如下：
[0067][0068]
将四氢次酚(thcv粗品，纯度90.2％，10g，34.9mmol)溶解在二氯甲烷(150ml)里，然后加入三乙胺(7.06g，69.8mmol，2.0eq)，对甲基苯磺酰氯(6.65g，34.9mmol)。体系室温反应18h。然后有机溶液依次用10％柠檬酸洗，10％碳酸钠洗，干燥，浓缩后得棕油状物。向该棕油状物中加入甲醇(90ml)，丙酮(9ml)，体系加热回流30min后停止加热。然后体系逐渐冷却到0-5℃，维持0-5℃温度搅拌30min，抽滤，干燥得黄固体ii-c，7.8g，产率51％，纯度99.6％。
[0069]
结论：该方法虽然也能得到高纯度衍生物，但是产率明显低于实施例1(81％)和实施例3(86％)的产率。
[0070]
对比例2使用衍生物ii-c制备thcv(专利方法wo2009099868)
[0071]
制备的化学方程式如下：
[0072][0073]
将衍生物ii-c(7.8g，17.8mmol)溶解在叔丁醇(50ml)里，然后加入叔丁醇钾固体(6.59g，58.74mmol，3.3eq)和水(0.8ml)。然后混合体系氮气保护下加热至65℃，反应5h后，液相显示反应完全。体系冷却至室温，加入水(78ml)，然后用正庚烷(80ml)萃取；有机相用水洗一次(80ml)；合并后的水相再次用正庚烷萃取一次(80ml)；有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩得棕液体4.7g，产率92％，纯度91.5％。
[0074]
结论：该条件，碱性加热脱保护的过程，明显有超过1％的杂质生成。且中控发现随着反应时间的延长，杂质明显在逐渐增加。后处理后的产物纯度比实施例2(98.81％)和实施例4(98.5％)的纯度明显偏低。
[0075]
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
技术特征：
1.一种四氢素同系物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)二酚同系物在路易斯酸催化下得到粗品i，粗品i的溶液不经处理直接加入衍生剂和有机碱，一锅反应得到衍生化中间体ii；(2)步骤(1)得到的衍生化中间体ii在溶剂中析晶去除杂质得到中间体ii；(3)步骤(2)得到的中间体ii脱掉2-硝基苯乙酰基得到纯品i；所述纯品i制备的反应方程式如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述二酚同系物、粗品i、中间体ii、纯品i结构中r均表示氢、或c1-c10的烷基。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述烷基为直链状烷基。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述路易斯酸为乙醚溶液、氯化锌、三异丁基铝的一种或几种，优选为三异丁基铝。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述衍生剂为2-硝基苯乙酰氯、2-硝基、2-硝基酐的任意一种，优选为2-硝基苯乙酰氯。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、n-甲基吗啉、吡啶、2,6-二甲基吡啶、n-甲基咪唑的一种或几种，所述有机碱与二酚同系物的摩尔比例为1.0-5.0:1，优选为1.5-3.0:1，进一步优选为1.5-2.0:1。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂为c1-c4的极性质子溶剂、非质子溶剂和烷烃溶剂的组合、或醇和酮的组合。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)的具体过程如下：在室温、中性条件下，使用锌粉和氯化铵在溶剂中进行反应，中间体ii脱掉2-硝基苯乙酰基，后经过后处理、溶剂萃取、浓缩得到目标产物。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述在溶剂中进行反应中的溶剂为醇，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇的任意一种，进一步优选为甲醇。10.权利要求1-9任一项所述制备方法得到的四氢素同系物。
技术总结
本发明提供了一种高纯度四氢素同系物的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法包括以下步骤：二酚同系物在路易斯酸催化下生成四氢素同系物粗品I，该粗品的溶液不经过处理纯化，直接加入衍生试剂和有机碱生成衍生化中间体II；衍生化中间体II在溶剂中析晶去除杂质得到中间体II；中间体II脱掉2-硝基苯乙酰基得到高纯度的药用四氢素同系物。上述制备方法简单，制得的产品纯度>99.0％，适合大规模的工业化生产。适合大规模的工业化生产。适合大规模的工业化生产。
