嘧啶并环烷基类化合物、其制备方法及其在医药上的应用与流程
1.本公开属于医药领域，涉及一种嘧啶并环烷基类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(i)所示的嘧啶并环烷基类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物，以及其在制备用于抑制kras g12d的药物中的用途。
背景技术：
2.ras是在肿瘤中突变率最高的致癌基因之一，约30％的人类恶性肿瘤与ras基因的突变有关。ras家族包括kras，nras和hras，其中kras突变最为常见，约占85％。kras突变常见于实体瘤，在人类三大致命性癌症——肺癌(17％)、结直肠癌(33％)和胰腺癌(61％)中均存在高频突变。在kras的基因突变中，97％是第12号或者第13号氨基酸残基发生了突变，其中g12d是一个重要突变。对欧美人的数据分析显示：在胰腺癌、结直肠癌及非小细胞肺癌中，g12d突变分别占病人的36％、12％和4％。
3.kras被激活以后，通过以raf-mek-erk，pi3k-akt-mtor及tiam1-rac为代表的众多下游信号通路，调控细胞增殖、存活、迁移及代谢等多个方面的功能。kras基因突变后，蛋白持续处于活化状态，导致下游信号通路持续激活而促进肿瘤发生。
4.由于kras蛋白表面缺乏传统意义上的小分子结合位点，并与鸟苷酸有着超高亲和力而极难被抑制，长久以来被认为是不可成药的药物靶点。但基于kras异常激活在癌症进展中的重要性和普遍性，kras一直并仍然是药物开发非常关注的靶点。目前除了kras g12c抑制剂以外，仍缺乏对其他突变有效的kras抑制剂，使得大部分kras突变的病人依然无药可治。g12d，作为一个在多种肿瘤中广泛高表达的突变体，开发针对它的抑制剂有着重要的临床意义。
5.目前已公开的相关专利申请有wo2021041671a1、wo2020146613a1、wo2017172979a1、wo2020238791a1和wo2019155399a1等。
技术实现要素：
6.本公开的目的在于提供一种通式(i)所示的化合物或其可药用的盐：
[0007][0008]
其中：
[0009]
g2为nrd；
[0010]
环a为芳基或杂芳基；
[0011]
环b选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0012]
l选自单键、o和nre；
[0013]
r1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、-(ch2)
u-nrfrg、羟基和羟烷基；
[0014]
r2、r
2c
、r
2a
、r
2b
、r
4a
和r
4b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、-(ch2)
v-nrhri、羟基、羟烷基和环烷基；或
[0015]
r2、r
2c
与所连的碳原子，或r
2a
、r
2b
与所连的碳原子，或r
4a
、r
4b
与所连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
[0016]
r3和r6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、-(ch2)
w-nr
jrk
、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0017]
r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、羟基和羟烷基；
[0018]
rd、re、rf、rg、rh、ri、rj和rk相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0019]
u、v和w相同或不同，且各自独立地选自0、1、2和3；
[0020]
m为0、1或2；
[0021]
n为0或1；
[0022]
r为0、1或2；
[0023]
p为0、1、2、3、4或5；
[0024]
q为0、1、2、3、4或5；且
[0025]
t为0、1、2、3、4或5。
[0026]
本公开另一方面涉及一种通式(i-1)所示的化合物或其可药用的盐：
[0027][0028]
其中
[0029]
q为0、1、2、3或4；
[0030]
g2、环a、环b、l、r1、r2、r
2c
、r
2a
、r
2b
、r3、r
4a
、r
4b
、r5、r6、m、n、p、r和t如通式(i)中所定义。
[0031]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)或(i-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中环a为6至10元芳基或5至10元杂芳基；优选地，环a为苯基或萘基；进一步优选为萘基。
[0032]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)或(i-1)所示的化合物或其可药
用的盐，其中环b为7至10元稠杂环基，r6可取代在所述环b任意位置；优选地，环b为r6可取代在所述环b任意位置；进一步优选地，为r6如通式(i)中所定义；更优选地，为为r6为卤素；最优选地，为r6为卤素(优选为f)。
[0033]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)或(i-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中环a为苯基或萘基；和/或环b为r6可取代在所述环b任意位置。
[0034]
本公开另一方面涉及一种通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐：
[0035][0036]
其中
[0037]
g2、环a、l、r1、r2、r
2c
、r
2a
、r
2b
、r3、r
4a
、r
4b
、r5、r6、m、n、p、q、r和t如通式(i)中所定义。
[0038]
本公开另一方面涉及一种通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐：
[0039][0040]
其中
[0041]
q为0、1、2、3或4；
[0042]
g2、环a、l、r1、r2、r
2c
、r
2a
、r
2b
、r3、r
4a
、r
4b
、r5、r6、m、n、p、r和t如通式(i)中所定义。
[0043]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)或(ii)所示的化合物或其可药
用的盐，其中为r3定义如通式(i)中所定义；优选地，r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、羟基、c
1-6
羟烷基和3至8元环烷基；更优选地，r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
炔基、羟基和环丙基；进一步优选地，r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、乙基、羟基和环丙基；最优选地，r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、乙基和羟基。
[0044]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、(i-1)、(ii)或(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中环a为苯基，r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、羟基、c
1-6
羟烷基和3至8元环烷基；优选地，环a为苯基，r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基和3至8元环烷基；更优选地，环a为苯基，r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基和环丙基。
[0045]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(ii)或(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中环a为6至10元芳基或5至10元杂芳基；优选地，环a为苯基或萘基；进一步优选为萘基。
[0046]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、(i-1)、(ii)或(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中rd为氢原子或c
1-6
烷基；优选地，rd为氢原子。
[0047]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、(i-1)、(ii)或(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中n为0。
[0048]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、(i-1)、(ii)或(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为1或2；优选地，m为1。
[0049]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、(i-1)、(ii)或(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r2和r
2c
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基，或r2、r
2c
与所连的碳原子一起形成3至8元环烷基或3至8元杂环基；优选地，r2和r
2c
相同或不同，且各自独立地为氢原子或c
1-6
烷基；更优选地，r2和r
2c
均为氢原子。
[0050]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、(i-1)、(ii)或(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
2a
和r
2b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基，或r
2a
、r
2b
与所连的碳原子一起形成3至8元环烷基或3至8元杂环基；优选地，r
2a
和r
2b
相同或不同，且各自独立地为氢原子或c
1-6
烷基；更优选地，r
2a
和r
2b
相同或不同，且各自独立地为氢原子或甲基；最优选地，r
2a
为氢原子，r
2b
为甲基。
[0051]
本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、(i-1)、(ii)或(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
2a
选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；优选地，r
2a
为氢原子。
[0052]
本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、(i-1)、(ii)或(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
2b
选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；优选地，r
2b
为c
1-6
烷基；更优选为甲基。
[0053]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、(i-1)、(ii)或(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
4a
和r
4b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基，或r
4a
、r
4b
与所连的碳原子一起形成3至8元环烷基或3至8元杂环基；优选地，r
4a
和r
4b
相同或不同，且各自独立地为氢原子或c
1-6
烷基。
[0054]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、(i-1)、(ii)或(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
2a
和r
2b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基，或r
2a
、r
2b
与所连的碳原子一起形成3至8元环烷基或3至8元杂环基；和/或r
4a
和r
4b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基，或r
4a
、r
4b
与所连的碳原子一起形成3至8元环烷基或3至8元杂环基；优选地，r
2a
和r
2b
相同或不同，且各自独立地为氢原子或c
1-6
烷基；和/或r
4a
和r
4b
相同或不同，且各自独立地为氢原子或c
1-6
烷基。
[0055]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、(i-1)、(ii)或(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中g2为nh。
[0056]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、(i-1)、(ii)或(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中l为o。
[0057]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、(i-1)、(ii)或(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中re为氢原子或c
1-6
烷基；优选地，re为氢原子。
[0058]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、(i-1)、(ii)或(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、氰基、氨基、-(ch2)
u-nrfrg、羟基和c
1-6
羟烷基，rf和rg相同或不同，且各自独立地为氢原子或c
1-6
烷基，u为0或1；优选地，r1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；进一步优选地，r1为氢原子。
[0059]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)或(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基、氨基、-(ch2)
w-nr
jrk
、羟基和c
1-6
羟烷基，rj和rk相同或不同，且各自独立地为氢原子或c
1-6
烷基，w为0或1；优选地，r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、羟基、c
1-6
羟烷基和3至8元环烷基；更优选地，r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
炔基、羟基和环丙基；最优选地，r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、乙基、羟基和环丙基。
[0060]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i-1)或(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基、氨基、-(ch2)
w-nr
jrk
和c
1-6
羟烷基，rj和rk相同或不同，且各自独立地为氢原子或c
1-6
烷基，w为0或1；优选地，r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
炔基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟烷基和3至8元环烷基；更优选地，r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
炔基和环丙基；最优选地，r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、乙基和环丙基。
[0061]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、(i-1)、(ii)或(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、羟基和c
1-6
羟烷基；优选地，r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c
1-6
烷基、羟
基和c
1-6
羟烷基；进一步优选地，r5为氢原子。
[0062]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、(i-1)、(ii)或(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基、氨基、-(ch2)
w-nr
jrk
、羟基和c
1-6
羟烷基，rj和rk相同或不同，且各自独立地为氢原子或c
1-6
烷基，w为0或1；优选地，r6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；更优选为卤素；最优选为f。
[0063]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、(i-1)、(ii)或(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r为0或1，优选1。
[0064]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、(i-1)、(ii)或(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中p为0或1，优选1。
[0065]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)或(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中q为1、2或3，优选2。
[0066]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i-1)或(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中q为0、1或2。
[0067]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、(i-1)、(ii)或(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中t为1或2，优选1。
[0068]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、(i-1)、(ii)或(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中u为0或1。
[0069]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、(i-1)、(ii)或(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中v为0或1。
[0070]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、(i-1)、(ii)或(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中w为0或1。
[0071]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中g2为nh；环a为6至10元芳基或5至10元杂芳基；l为o；p为1；r1选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；r2、r
2c
、r
2a
、r
2b
、r
4a
和r
4b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；或r2、r
2c
与所连的碳原子，或r
2a
、r
2b
与所连的碳原子，或r
4a
、r
4b
与所连的碳原子一起形成3至8元环烷基或3至8元杂环基；q为1或2；r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
炔基、羟基和环丙基；r为0或1；r5选自氢原子、c
1-6
烷基、羟基和c
1-6
羟烷基；t为1；r6选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；m为1；且n为0。
[0072]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其中g2为nh；环a为苯基或萘基；l为o；p为1；r1选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；r2、r
2c
、r
2a
、r
2b
、r
4a
和r
4b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；q为1或2；r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
炔基、羟基和环丙基；r为0或1；r5选自氢原子、c
1-6
烷基、羟基和c
1-6
羟烷基；t为1；r6选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；m为1；且n为0。
[0073]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中g2为nh；环a为苯基或萘基；l为o；p为1；r1选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；r2、r
2c
、r
2a
、r
2b
、r
4a
和r
4b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；q为0、1或2；r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
炔基和环丙基；r
为0或1；r5选自氢原子、c
1-6
烷基、羟基和c
1-6
羟烷基；t为1；r6选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；m为1；且n为0。
[0074]
表a本公开的典型化合物包括但不限于：
[0075]
[0076]
[0077]
[0078]
[0079]
[0080]
[0081]
[0082]
[0083]
[0084]
[0085]
[0086]
[0087]
[0088][0089]
本公开的另一方面涉及通式(ia)所示的化合物或其盐，
[0090][0091]
其中，
[0092]
r为氨基保护基；优选为boc；
[0093]
环a、环b、l、r1、r2、r
2c
、r
2a
、r
2b
、r3、r
4a
、r
4b
、r5、r6、m、n、p、q、r和t如通式(i)中所定义。
[0094]
本公开的另一方面涉及通式(i-1a)所示的化合物或其盐，
[0095][0096]
其中，
[0097]
q为0、1、2、3或4；
[0098]
r0为氢原子或羟基保护基；所述的羟基保护基优选为mom；
[0099]
r为氨基保护基；优选为boc；
[0100]
环a、环b、l、r1、r2、r
2c
、r
2a
、r
2b
、r3、r
4a
、r
4b
、r5、r6、m、n、p、r和t如通式(i-1)中所定义。
[0101]
本公开的另一方面涉及通式(iia)所示的化合物或其盐，
[0102][0103]
其中，
[0104]
r为氨基保护基；优选为boc；
[0105]
环a、l、r1、r2、r
2c
、r
2a
、r
2b
、r3、r
4a
、r
4b
、r5、r6、m、n、p、q、r和t如通式(ii)中所定义。
[0106]
本公开的另一方面涉及通式(ii-1a)所示的化合物或其盐，
[0107][0108]
其中，
[0109]
q为0、1、2、3或4；
[0110]
r0为氢原子或羟基保护基；所述的羟基保护基优选为mom；
[0111]
r为氨基保护基；优选为boc；
[0112]
环a、l、r1、r2、r
2c
、r
2a
、r
2b
、r3、r
4a
、r
4b
、r5、r6、m、n、p、r和t如通式(ii-1)中所定义。
[0113]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i-1a)或(ii-1a)所示的化合物或其可药用的盐，其中r0为mom或bn。
[0114]
本公开的典型中间体化合物包括但不限于：
[0115]
[0116]
[0117]
[0118]
[0119]
[0120]
[0121]
[0122]
[0123]
[0124]
[0125]
[0126]
[0127]
[0128][0129]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(i)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0130][0131]
通式(ia)的化合物或其盐经脱保护反应，得到通式(i)的化合物或其可药用的盐；任选地，当r3和/或r6基团上含有保护基时，在所述脱保护反应之前、同时或之后还包括脱去r3和/或r6基团上的保护基的步骤；优选地，所述的保护基为羟基保护基mom；
[0132]
其中，
[0133]
r为氨基保护基；优选为boc；
[0134]
g2为nh；
[0135]
环a、环b、l、r1、r2、r
2c
、r
2a
、r
2b
、r3、r
4a
、r
4b
、r5、r6、m、n、p、q、r和t如通式(i)中所定义。
[0136]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(i-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0137][0138]
r0为氢原子或羟基保护基；所述的羟基保护基优选为mom；
[0139]
当r0为氢原子时，通式(i-1a)的化合物或其盐脱去氨基保护基r，得到通式(i-1)的化合物或其可药用的盐；
[0140]
当r0为羟基保护基时，通式(i-1a)的化合物或其盐脱去羟基保护基r0和氨基保护基r，得到通式(i-1)的化合物或其可药用的盐；
[0141]
其中，
[0142]
r为氨基保护基；优选为boc；
[0143]
g2为nh；
[0144]
环a、环b、l、r1、r2、r
2c
、r
2a
、r
2b
、r3、r
4a
、r
4b
、r5、r6、m、n、p、q、r和t如通式(i-1)中所定义。
[0145]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0146][0147]
通式(iia)的化合物或其盐经脱保护反应，得到通式(ii)的化合物或其可药用的盐；任选地，当r3和/或r6基团上含有保护基时，在所述脱保护反应之前、同时或之后还包括脱去r3和/或r6基团上的保护基的步骤；优选地，所述的保护基为羟基保护基mom；
[0148]
其中r为氨基保护基；优选为boc；
[0149]
g2为nh；
[0150]
环a、l、r1、r2、r
2c
、r
2a
、r
2b
、r3、r
4a
、r
4b
、r5、r6、m、n、p、q、r和t如通式(ii)中所定义。
[0151]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0152][0153]
r0为氢原子或羟基保护基；所述的羟基保护基优选为mom；
[0154]
当r0为氢原子时，通式(ii-1a)的化合物或其盐脱去氨基保护基r，得到通式(ii-1)的化合物或其可药用的盐；
[0155]
当r0为羟基保护基时，通式(ii-1a)的化合物或其盐脱去羟基保护基r0和氨基保护基r，得到通式(ii-1)的化合物或其可药用的盐；
[0156]
其中，
[0157]
r为氨基保护基；优选为boc；
[0158]
g2为nh；
[0159]
环a、l、r1、r2、r
2c
、r
2a
、r
2b
、r3、r
4a
、r
4b
、r5、r6、m、n、p、q、r和t如通式(ii-1)中所定义。
[0160]
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(i)、(i-1)、(ii)、(ii-1)或表a中所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0161]
本公开进一步涉及通式(i)、(i-1)、(ii)、(ii-1)或表a中所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于抑制kras g12d的药物中的用途。
[0162]
本公开进一步涉及通式(i)、(i-1)、(ii)、(ii-1)或表a中所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于和/或预防疾病或病症的药物中的用途，所述的疾病或病症为癌症；所述的疾病或病症优选选自脑癌、甲状腺癌、头颈癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、肾癌、胸膜癌、腹膜癌、胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、结直肠癌、小肠癌、胃肠道间质瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、肛门癌、关节癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮肤癌、黑素瘤、脂肪瘤、骨癌、软组织肉瘤、神经纤维瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤和胶质母细胞瘤；进一步优选选自胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。
[0163]
本公开进一步涉及一种抑制kras g12d的方法，其包括给予所需患者有效量的通式(i)、(i-1)、(ii)、(ii-1)或表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
[0164]
本公开进一步涉及一种和/或预防疾病或病症的方法，其包括给予所需患者有效量的通式(i)、(i-1)、(ii)、(ii-1)或表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其中所述的疾病或病症为癌症；所述的疾病或病症优选选自脑癌、甲状腺癌、头颈癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、肾癌、胸膜癌、腹膜癌、胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、结直肠癌、小肠癌、胃肠道间质瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、肛门癌、关节癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、前列
腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮肤癌、黑素瘤、脂肪瘤、骨癌、软组织肉瘤、神经纤维瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤和胶质母细胞瘤；进一步优选选自胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。
[0165]
本公开进一步涉及一种通式(i)、(i-1)、(ii)、(ii-1)或表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作药物。
[0166]
本公开进一步涉及一种通式(i)、(i-1)、(ii)、(ii-1)或表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作抑制kras g12d的药物。
[0167]
本公开进一步涉及一种通式(i)、(i-1)、(ii)、(ii-1)或表a所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作和/或预防疾病或病症的药物，其中所述的疾病或病症为癌症；所述的疾病或病症优选选自脑癌、甲状腺癌、头颈癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、肾癌、胸膜癌、腹膜癌、胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、结直肠癌、小肠癌、胃肠道间质瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、肛门癌、关节癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮肤癌、黑素瘤、脂肪瘤、骨癌、软组织肉瘤、神经纤维瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤和胶质母细胞瘤；进一步优选选自胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。
[0168]
本公开所述的疾病或病症是通过抑制kras g12d来和/或预防的疾病或病症。
[0169]
本公开所述的结直肠癌优选为结肠癌或直肠癌。
[0170]
优选地，本公开中所述的脑癌选自多形性成胶质细胞瘤或成神经细胞瘤；软组织癌选自纤维肉瘤、胃肠道肉瘤、横纹肌瘤、平滑肌肉瘤、去分化脂肉瘤、多形性脂肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、圆细胞肉瘤和滑膜肉瘤；淋巴瘤选自霍奇金氏疾病和非霍奇金淋巴瘤(例如套细胞淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、边缘区b细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤和外周t细胞淋巴瘤)；肝癌优选为肝细胞癌；肺癌(又称支气管肺癌)选自非小细胞肺癌(nsclc)、小细胞肺癌(sclc)和鳞状细胞癌；肾癌选自肾细胞癌、透明细胞和肾嗜酸细胞瘤；白血病选自慢性淋巴细胞性白血病(cll)、慢性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病(all)、t-细胞急性成淋巴细胞性白血病(t-all)、慢性髓细胞性白血病(cml)和急性骨髓性白血病(aml)；皮肤癌选自恶性黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌和血管肉瘤；骨髓瘤优选为多发性骨髓瘤。
[0171]
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆等剂型。
[0172]
作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
[0173]
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
[0174]
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
[0175]
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
[0176]
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
[0177]
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
[0178]
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着剂和抗氧剂。
[0179]
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是deltec cadd-plus.tm.5400型静脉注射泵。
[0180]
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
[0181]
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
[0182]
可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。
[0183]
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、疾病的严重性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的方式如的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的方案来验证。
[0184]
术语说明
[0185]
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
[0186]
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选为具有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基(即c
1-12
烷基)，更
优选为具有1至6个碳原子的烷基(即c
1-6
烷基)。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自d原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0187]
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其为从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选为具有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子(即c
1-12
亚烷基)，更优选具有1至6个碳原子的亚烷基(即c
1-6
亚烷基)。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-ch
2-)、1,1-亚乙基(-ch(ch3)-)、1,2-亚乙基(-ch2ch2)-、1,1-亚丙基(-ch(ch2ch3)-)、1,2-亚丙基(-ch2ch(ch3)-)、1,3-亚丙基(-ch2ch2ch
2-)、1,4-亚丁基(-ch2ch2ch2ch
2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个。
[0188]
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基，其中烷基的定义如上所述。优选具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烯基(即c
2-12
烯基)，更优选含有2至6个碳原子的烯基(即c
2-6
烯基)。非限制性的实例包括：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0189]
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基，其中烷基的定义如上所述。优选具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的炔基(即c
2-12
炔基)，更优选含有2至6个碳原子的炔基(即c
2-6
炔基)。非限制性的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0190]
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子(即3至20元环烷基)，优选包含3至14个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14个)碳原子(即3至14元环烷基)，进一步优选包含3至8个(例如3、4、5、6、7和8个)碳原子(即3
至8元环烷基)，更优选包含3至6个碳原子(即3至6元环烷基)。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
[0191]
术语“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团(即5至20元螺环烷基)，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元(即6至14元螺环烷基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元螺环烷基)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基和多螺环烷基(如双螺环烷基等)，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
[0192][0193]
术语“稠环烷基”指5至20元(即5至20元稠环烷基)，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元(即6至14元稠环烷基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元稠环烷基)。根据组成环的数目可以分为双环和多环(如三环、四环等)稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
[0194][0195]
术语“桥环烷基”指5至20元(即5至20元桥环烷基)，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元(即6至14元桥环烷基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元桥环烷基)。根据组成环的数目可以分为双环和多环(如三环、四环等)桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
[0196][0197]
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括
等；优选为等；优选为
[0198]
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0199]
术语“烷氧基”指-o-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自d原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
[0200]
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，其包含3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元杂环基)，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至14个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14个)环原子(即3至14元杂环基)，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)或6至14个环原子(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14个)，其中1-3是杂原子(例如1、2和3个)；更优选包含3至8个环原子(即3至8元杂环基)，其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子；最优选包含5或6个环原子(即5元或6元杂环基)，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。
[0201]
术语“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团(即5至20元螺杂环基)，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14元)(即6至14元螺杂环基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元螺杂环基)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基和多螺杂环基(如双螺杂环基等)，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
[0202][0203]
术语“稠杂环基”指5至20元(即5至20元稠杂环基)，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14元)(即6至14元稠杂环基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元稠杂环基)。根据组成环的数目可以
分为双环和多环(如三环、四环等)稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
[0204][0205]
术语“桥杂环基”指5至20元(即5至20元桥杂环基)，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14元)(即6至14元桥杂环基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环和多环(如三环、四环等)桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
[0206][0207]
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
[0208]
等。
[0209]
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0210]
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团(即6至14元芳基)，优选为6至10元(即6至10元芳基)，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与
母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
[0211][0212]
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0213]
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系(即5至14元杂芳基)，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)(即5至10元杂芳基)，进一步优选为8至10元(例如8、9或10元)，更优选为5元或6元(即5或6元杂芳基)，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
[0214][0215][0216]
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0217]
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同环原子或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”和“亚杂芳基”。
[0218]
术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包含(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基(boc)、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基和硝基中的1-3个取代基所取代。优选地，氨基保护基为boc。
[0219]
术语“羟基保护基”是指在羟基上引入的易于脱去的基团，用于阻断或保护羟基而在化合物的其它官能团上进行反应。非限制性的实例包括：三甲基硅基(tms)、三乙基硅基(tes)、三异丙基硅基(tips)、叔丁基二甲基硅基(tbs)、叔丁基二苯基硅基(tbdps)、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基(bn)、甲氧基甲基(mom)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(thp)、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等。优选地，羟基保护基为mom或bn。
[0220]
术语“环烷基氧基”指环烷基-o-，其中环烷基如上所定义。
[0221]
术语“杂环基氧基”指杂环基-o-，其中杂环基如上所定义。
[0222]
术语“芳基氧基”指芳基-o-，其中芳基如上所定义。
[0223]
术语“杂芳基氧基”指杂芳基-o-，其中杂芳基如上所定义。
[0224]
术语“烷硫基”指烷基-s-，其中烷基如上所定义。
[0225]
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
[0226]
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
[0227]
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
[0228]
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。
[0229]
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
[0230]
术语“羟基”指-oh。
[0231]
术语“巯基”指-sh。
[0232]
术语“氨基”指-nh2。
[0233]
术语“氰基”指-cn。
[0234]
术语“硝基”指-no2。
[0235]
术语“氧代基”或“氧代”指“＝o”。
[0236]
术语“羰基”指c＝o。
[0237]
术语“羧基”指-c(o)oh。
[0238]
术语“羧酸酯基”指-c(o)o(烷基)、-c(o)o(环烷基)、(烷基)c(o)o-或(环烷基)c(o)o-，其中烷基和环烷基如上所定义。
[0239]
bn指苄基。
[0240]
mom指甲氧基甲基。
[0241]
boc指叔丁氧羰基。
[0242]
tips指三异丙基硅基。
[0243]
本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺异构化。酮-烯醇平衡实例是在如下所示的a和b之间。
[0244][0245]
所有的互变异构形式在本公开的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。
[0246]
本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或z和e)异构体、(-)-和(+)-异构体、(r)-和(s)-对映异构体、非对映异构体、(d)-和(l)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(r)-和(s)-对映异构体以及(d)-和(l)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者手性助剂来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过谱法完成。
[0247]
本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或或者同时包含和两种构型。对于所有的碳-碳双键，即使仅命名了一个构型，z型和e型均包括在内。
[0248]
本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为2h(氘，d)、3h(氚，t)、
11
c、
13
c、
14
c、
15
n、
17
o、
18
o、
32
p、
33
p、
33
s、
34
s、
35
s、
36
s、
18
f、
36
cl、
82
br、
123
i、
124
i、
125
i、
129
i和
131
i等，优选氘。
[0249]
相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。
[0250]
当一个位置被特别地指定为氘d时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即至少15％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘(即至少15％的氘掺入)、至少2000倍的丰度的氘(即至少30％的氘掺入)、至少3000倍的丰度的氘(即至少45％的氘掺入)、至少3340倍的丰度的氘(即至少50.1％的氘掺入)、至少3500倍的丰度的氘(即至少52.5％的氘掺入)、至少4000倍的丰度的氘(即至少60％的氘掺入)、至少4500倍的丰度的氘(即至少67.5％的氘掺入)、至少5000倍的丰度的氘(即至少75％的氘掺入)、至少5500倍的丰度的氘(即至少82.5％的氘掺入)、至少6000倍的丰度的氘(即至少90％的氘掺入)、至少6333.3倍的丰度的氘(即至少95％的氘掺入)、至少6466.7倍的丰度的氘(即至少97％的氘掺入)、至少6600倍的丰度的氘(即至少99％的氘掺入)、至少6633.3倍的丰度的氘(即至少99.5％的氘掺入)或更高丰度
的氘。
[0251]“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必然发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选的被卤素或者氰基取代的c
1-6
烷基”是指卤素或者氰基可以但不必然存在，该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素或氰基取代的情形。
[0252]“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～6个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
[0253]“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
[0254]“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
[0255]
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”是指足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
[0256]
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
[0257]
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
[0258]
当将术语“约”应用于诸如ph、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化
±
10％，并且有时更优选地在
±
5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
[0259]
本公开化合物的合成方法
[0260]
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
[0261]
方案一
[0262]
本公开通式(i)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0263]
通式(ia)的化合物或其盐在酸性条件下经脱保护反应，得到通式(i)的化合物或其可药用的盐；任选地，当r3和/或r6基团上含有保护基时，在所述脱保护反应之前、同时或之后还包括在酸性或碱性条件下脱去r3和/或r6基团上的保护基的步骤；优选地，所述的保护基为羟基保护基mom；
[0264]
其中r为氨基保护基；优选为boc；
[0265]
g2为nh；
[0266]
环a、环b、l、r1、r2、r
2c
、r
2a
、r
2b
、r3、r
4a
、r
4b
、r5、r6、m、n、p、q、r和t如通式(i)中所定义。
[0267]
方案二
[0268]
本公开通式(i-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0269]
r0为氢原子或羟基保护基；所述的羟基保护基优选为mom；
[0270]
当r0为氢原子时，通式(i-1a)的化合物或其盐在酸性条件下脱去氨基保护基r，得到通式(i-1)的化合物或其可药用的盐；
[0271]
当r0为羟基保护基时，通式(i-1a)的化合物或其盐在酸性条件下脱去羟基保护基r0和氨基保护基r，得到通式(i-1)的化合物或其可药用的盐；
[0272]
其中，
[0273]
r为氨基保护基；优选为boc；
[0274]
g2为nh；
[0275]
环a、环b、l、r1、r2、r
2c
、r
2a
、r
2b
、r3、r
4a
、r
4b
、r5、r6、m、n、p、q、r和t如通式(i-1)中所定义。
[0276]
方案三
[0277]
本公开通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0278][0279]
通式(iia)的化合物或其盐在酸性条件下经脱保护反应，得到通式(ii)的化合物或其可药用的盐；任选地，当r3和/或r6基团上含有保护基时，在所述脱保护反应之前、同时或之后还包括在酸性或碱性条件下脱去r3和/或r6基团上的保护基的步骤；优选地，所述的保护基为羟基保护基mom；
[0280]
其中r为氨基保护基；优选为boc；
[0281]
g2为nh；
[0282]
环a、l、r1、r2、r
2c
、r
2a
、r
2b
、r3、r
4a
、r
4b
、r5、r6、m、n、p、q、r和t如通式(ii)中所定义。
[0283]
方案四
[0284]
本公开通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
[0285][0286]
r0为氢原子或羟基保护基；所述的羟基保护基优选为mom；
[0287]
当r0为氢原子时，通式(ii-1a)的化合物或其盐在酸性条件下脱去氨基保护基r，得到通式(ii-1)的化合物或其可药用的盐；
[0288]
当r0为羟基保护基时，通式(ii-1a)的化合物或其盐在酸性条件下脱去羟基保护基r0和氨基保护基r，得到通式(ii-1)的化合物或其可药用的盐；
[0289]
其中，
[0290]
r为氨基保护基；优选为boc；
[0291]
g2为nh；
[0292]
环a、l、r1、r2、r
2c
、r
2a
、r
2b
、r3、r
4a
、r
4b
、r5、r6、m、n、p、q、r和t如通式(ii-1)中所定义。
[0293]
以上合成方案中提供酸性条件的试剂包括有机酸和无机酸，所述的有机酸包括但不限于三氟乙酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、me3sicl和tmsotf；所述的无机酸包括但不限于氯化氢、盐酸二氧六环溶液、盐酸、硫酸、硝酸和磷酸；优选为盐酸二氧六环溶液。
[0294]
以上合成方案中提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠、叔
丁醇钾、四丁基氟化铵、四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氟化铯和氢氧化钾。
[0295]
上述步骤的反应优选在溶剂中进行，所用的溶剂包括但不限于：吡啶、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。
具体实施方式
[0296]
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
[0297]
实施例
[0298]
化合物的结构是通过核磁共振(nmr)或/和质谱(ms)来确定的。nmr位移(δ)以10-6
(ppm)的单位给出。nmr的测定是用bruker avance-400核磁仪或bruker avance neo 500m，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)、氘代氯仿(cdcl3)、氘代甲醇(cd3od)，内标为四甲基硅烷(tms)。
[0299]
ms的测定用agilent 1200/1290dad-6110/6120quadrupole ms液质联用仪(生产商：agilent，ms型号：6110/6120quadrupole ms)。
[0300]
waters acquity uplc-qd/sqd(生产商：waters，ms型号：waters acquity qda detector/waters sq detector)
[0301]
thermo ultimate 3000-q exactive(生产商：thermo，ms型号：thermo q exactive)
[0302]
高效液相谱法(hplc)分析使用agilent hplc 1200dad、agilent hplc 1200vwd和waters hplc e2695-2489液相谱仪。
[0303]
手性hplc分析测定使用agilent 1260dad高效液相谱仪。
[0304]
高效液相制备使用waters 2545-2767、waters 2767-sq detecor2、shimadzu lc-20ap和gilson gx-281制备型谱仪。
[0305]
手性制备使用shimadzu lc-20ap制备型谱仪。
[0306]
combiflash快速制备仪使用combiflash rf200(teledyne isco)。
[0307]
薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，薄层谱法(tlc)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
[0308]
硅胶柱谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
[0309]
激酶平均抑制率及ic
50
值的测定用novostar酶标仪(德国bmg公司)。
[0310]
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自abcr gmbh&co.kg，acros organics，aldrich chemical company，韶远化学科技(accela chembio inc)、达瑞化学品等公司。
[0311]
实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。
[0312]
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氩气或氮气气球。
[0313]
氢气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氢气气球。
[0314]
加压氢化反应使用parr 3916ekx型氢化仪和清蓝ql-500型氢气发生器或hc2-ss型氢化仪。
[0315]
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
[0316]
微波反应使用cem discover-s 908860型微波反应器。
[0317]
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
[0318]
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
[0319]
实施例中的反应进程的监测采用薄层谱法(tlc)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层谱法的展开剂体系包括：a：二氯甲烷/甲醇体系，b：正己烷/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
[0320]
实施例1
[0321]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-7-基)萘-2-酚(非对映异构体混合物)1
[0322]
第一步
[0323]
3-(3-(苄氧基)萘-1-基)-4-甲基环己-1-酮(非对映异构体混合物)1c
[0324]
将化合物2-(3-(苄氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷1a(1g，2.77mmol)，(
±
)-4-甲基环-2-烯-1-酮1b(310mg，2.81mmol，上海韶远)，三甲基硅醇钾(713mg，5.55mol，上海韶远)，(1,5-环辛二烯)氯铑(i)二聚体(100mg，202.8μmol，上海毕得)溶于10ml 1,4-二氧六环和水(v:v＝5:1)的混合溶液中。氮气氛围下，80℃反应14小时，反应液冷却至室温，加入30ml水稀释，用乙酸乙酯萃取(30ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化得到标题化合物1c(800mg，产率：83.6％)。ms m/z(esi):345.2[m+1]。
[0325]
第二步
[0326]
4-(3-(苄氧基)萘-1-基)-5-甲基-2-氧代环己烷-1-羧酸乙酯(非对映异构体混合物)1d
[0327]
将化合物1c(0.8g，2.32mmol)，碳酸二乙酯(2.4g，20.31mmol，国药)溶于四氢呋喃(20ml)，加入氢化钠(279mg，6.97mmol，60％purity)，加热至70℃反应2小时，反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化得到标题化合物1d(420mg，产率：43.4％)。ms m/z(esi):417.2[m+1]。
[0328]
第三步
[0329]
7-(3-(苄氧基)萘-1-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1h,3h)-二酮(非对映异构体混合物)1e
[0330]
将化合物1d(420mg，1.01mmol)，尿素(150mg，2.49mmol)，甲醇钠(120mg，2.22mmol)溶于甲醇(30ml)，回流反应16小时。反应液减压后浓缩，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物1e(390mg，产率：93.7％)。ms m/z(esi):413.2[m+1]。
[0331]
第四步
[0332]
7-(3-(苄氧基)萘-1-基)-2,4-二氯-6-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉(非对映异构体混合物)1f
[0333]
将化合物1e(390mg，945.50μmol)溶于三氯氧磷(10ml)，100℃反应6小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物1f(220mg，产率：51.7％)。
[0334]
ms m/z(esi):448.9[m+1]。
[0335]
第五步
[0336]
(1r,5s)-3-(7-(3-(苄氧基)萘-1-基)-2-氯-6-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(非对映异构体混合物)1g
[0337]
将化合物1f(100mg，222.53μmol)，(1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-羧酸叔丁酯(50mg，235.5291μmol，江苏艾康)和n,n-二异丙基乙胺(58mg，448.76μmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，80℃反应2小时，反应液冷却至室温，加入20ml水稀释，用乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化得到标题化合物1g(110mg，产率：79％)。
[0338]
ms m/z(esi):624.9[m+1]。
[0339]
第六步
[0340]
(1r,5s)-3-(7-(3-(苄氧基)萘-1-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(非对映异构体混合物)1i
[0341]
将化合物1g(110mg，175.9μmol)溶于1,4-二氧六环(5ml)，加入氢化钠(25mg，625.0μmol，60％purity)，搅拌5分钟后，加入加入((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇1h(110mg，175.94μmol，药明)，90℃反应6小时。反应液冷却至室温，加入饱和氯化铵水溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化得到标题化合物1i(85mg，产率：64.5％)
[0342]
ms m/z(esi):748.2[m+1]。
[0343]
第七步
[0344]
(1r,5s)-3-(2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-7-(3-羟基萘-1-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(非对映异构体混合物)1j
[0345]
将化合物1i(85mg，113.6μmol)溶于10ml甲醇中，加入10％钯碳催化剂(湿)(50mg)，氢气置换三次，搅拌反应6小时，反应液通过硅藻土过滤，将滤液浓缩即得到标题化合物1j(65mg，产率：86.9％)，产品不经纯化直接用于下步反应。ms m/z(esi):658.2[m+1]。
[0346]
第八步
[0347]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-7-基)萘-2-酚(非对映异构体混合物)1
[0348]
将化合物1j(65mg，98.8μmol)溶于4ml 4m的盐酸二氧六环溶液，搅拌反应2小时，反应液减压浓缩后用高效液相谱法(waters-2545，谱柱：sharpsil-t c18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/l碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30ml/min)纯化得到标题化合物1(13mg，产率：23.5％)。ms m/z(esi):558.2[m+1]。
[0349]1h nmr(500mhz,meod):δ8.11-8.09(d,1h),7.69-7.68(d,1h),7.40-7.37(m,1h),7.32-7.29(m,1h),7.04-7.02(m,2h),5.37-5.35(m,1h),5.24(m,1h),4.27-4.24(m,1h),4.19-4.15(m,1h),4.10-4.05(m,1h),3.74-3.71(d,2h),3.63-3.62(m,2h),3.47-3.42(m,1h),3.26-3.18(m,3h),3.17-3.12(m,1h),3.08-2.99(m,2h),2.86(m,1h),2.75-2.71(m,1h),2.63-2.58(m,1h),2.33-2.18(m,5h),2.15-2.09(m,2h),2.02-1.79(m,3h),0.95-0.93(d,3h)。
[0350]
实施例2
[0351]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-7-基)-5-氟萘-2-酚(非对映异构体混合物)2
[0352][0353]
实施例3
[0354]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-7-基)-5-乙基萘-2-酚(非对映异构体混合物)3
[0355][0356]
实施例4
[0357]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-7-基)-5-氟萘-2-酚(非对映异构体混合物)4
[0358][0359]
第一步
[0360]
(
±
)-3-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)环己-1-酮4c
[0361]
将化合物2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷4a(1g，2.77mmol，采用专利申请“wo2021/041671”中说明书第522页的example 282公开的方法制备而得)，环己-2-烯-1-酮4b(310mg，2.81mmol，上海韶远)，磷酸钾(713mg，5.55mol)，(1,5-环辛二烯)氯铑(i)二聚体(100mg，202.8μmol，上海毕得)溶于10ml 1,4-二氧六环和水(v:v＝5:1)的混合溶液中。氮气氛围下，80℃反应14小时，反应液冷却至室温，加入30ml水稀释，用乙酸乙酯萃取(30ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化得到标题化合物4c(800mg，产率：83.6％)。
[0362]
ms m/z(esi):303.2[m+1]。
[0363]
第二步
[0364]
(
±
)-4-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-氧代环己烷-1-羧酸乙酯4d
[0365]
将化合物4c(0.8g，2.32mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，-78℃搅拌2分钟后，加入1m双
三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(7ml)，保持温度搅拌反应1小时，加入氰基甲酸乙酯(2.4g，20.31mmol，韶远)，继续保持温度搅拌反应0.5小时,反应液加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化得到标题化合物4d(420mg，产率：43.4％)。
[0366]
ms m/z(esi):375.2[m+1]。
[0367]
第三步
[0368]
(
±
)-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲基硫基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-酚4e
[0369]
将化合物4d(120mg，320.5μmol)，s-甲基异硫脲半硫酸盐(270mg，969.9μmol，上海韶远)，甲醇钠(105mg，1.9mol)溶于5ml乙醇和水(v:v＝5:1)的混合溶液中。50℃反应3小时，反应液冷却至室温，加入10ml水稀释，用乙酸乙酯萃取(30ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化得到标题化合物4e(30mg，产率：23％)。ms m/z(esi):401.2[m+1]。
[0370]
第四步
[0371]
(
±
)-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲基硫基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基三氟甲磺酸酯4f
[0372]
将化合物4e(100mg，250.9μmol)溶于5ml二氯甲烷，加入n,n-二异丙基乙胺(100mg，773.7μmol)，三氟甲磺酸酐(85mg，310.2μmol)，0℃反应2小时，反应液冷减压浓缩，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系b纯化得到标题化合物4f(100mg，产率：75％)。
[0373]
ms m/z(esi):533.2[m+1]。
[0374]
第五步
[0375]
(1r,5s)-3-(7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲基硫基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯4g
[0376]
将化合物4f(40mg，75.3μmol)，(1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(20mg，94.2μmol，江苏艾康)和n,n-二异丙基乙胺(60mg，464.2μmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，0℃反应2小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物4g(30mg，产率：67％)。
[0377]
ms m/z(esi):595.2[m+1]。
[0378]
第六步
[0379]
(1r,5s)-3-(7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯4h
[0380]
化合物4g(36mg，60.5μmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入间氯过氧苯甲酸(12mg，69.5μmol)，搅拌反应14小时，反应液加入饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩得到粗品标题化合物4h(36mg，产率：97％，产品不经纯化直接用于下步反应。
[0381]
ms m/z(esi):611.2[m+1]。
[0382]
第七步
[0383]
(1r,5s)-3-(7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环并[3.2.1]辛
烷-8-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物)4i
[0384]
将粗品化合物4h(37mg，60.5μmol)，((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇1h(20mg，125.6μmol，药明)溶于甲苯(3ml)，冰浴下加入叔丁醇钠(14mg，145.6μmol)，保持温度搅拌30分钟后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(20ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩得到粗品标题化合物4i(20mg，产率：46％)，产品不经纯化直接用于下步反应。
[0385]
ms m/z(esi):706.2[m+1]。
[0386]
第八步
[0387]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-7-基)-5-氟萘-2-酚(非对映异构体混合物)4
[0388]
将粗品化合物4i(20mg，28.3μmol)溶于3ml 4m的盐酸二氧六环溶液，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩后用高效液相谱法(waters-2545，谱柱：sharpsil-t c18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/l碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30ml/min)纯化得到标题化合物4(9mg，产率：56.5％)。ms m/z(esi):562.2[m+1]。
[0389]1h nmr(500mhz,cd3od):δ7.50-7.49(d,1h),7.35-7.31(m,1h),7.09-7.06(d,2h),7.00-6.96(q,1h),5.35-5.24(d,2h),4.21-4.04(m,4h),3.72-3.69(m,1h),3.58-3.57(m,2h),3.39-3.37(m,2h),3.26-3.18(m,3h),3.06-2.98(m,2h),2.88-2.83(m,1h),2.77-2.72(m,1h),2.67-2.64(m,1h),2.32-2.18(m,3h),2.15-2.04(m,2h),1.99-1.94(m,2h),1.91-1.79(m,4h)。
[0390]
实施例5
[0391]
3-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-7-基)-5-氯-4-环丙基苯酚(非对映异构体混合物)5
[0392][0393]
采用实施例4中的合成路线，将第一步原料化合物4a替换为化合物2-(3-氯-2-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(采用专利申请“wo2021/041671”中说明书第526页的example 283公开的方法制备而得)得到标题化合物5(100mg，产率：30％)。
[0394]
ms m/z(esi):568.2[m+1]。
[0395]1h nmr(500mhz,cd3od):δ6.70(d,1h),6.63(d,1h),5.37(s,1h),5.26(s,1h),4.61
(s,2h),4.27(d,1h),4.18(dd,1h),4.09(dd,1h),3.97-3.90(m,1h),3.81-3.70(m,3h),3.48(d,2h),3.32-3.21(m,3h),3.11-3.03(m,2h),2.99(dd,1h),2.80(d,1h),2.75-2.62(m,2h),2.32(dd,1h),2.28-2.16(m,3h),2.15-2.09(m,1h),2.07-1.84(m,8h)。
[0396]
实施例6
[0397]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚(非对映异构体混合物)6
[0398][0399]
采用实施例4中的合成路线，将第一步原料化合物4a替换为化合物2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(采用专利申请“wo2021/041671”中说明书第437页的example 246公开的方法制备而得)得到标题化合物6(100mg，产率：30％)
[0400]
ms m/z(esi):580.2[m+1]。
[0401]1h nmr(500mhz,cd3od):δ7.49(ddd,1h),7.33(td,1h),7.12(d,1h),7.04(t,1h),5.40-5.28(m,1h),4.27-4.12(m,2h),4.08(dt,2h),3.73(d,1h),3.66(s,2h),3.45-3.38(m,1h),3.25-3.18(m,3h),3.07(d,1h),3.01(td,1h),2.91-2.81(m,1h),2.77(dd,1h),2.65(d,1h),2.32-2.25(m,1h),2.20(ddt,2h),2.10(d,2h),2.00(dq,3h),1.89(d,5h)。
[0402]
实施例7
[0403]
4-(4-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-7-基)萘-2-酚(非对映异构体混合物)7
[0404][0405]
采用实施例1中的合成路线，将第一步原料化合物1b替换为化合物4b得到标题化合物7(13mg，产率：25.6％)。
[0406]
ms m/z(esi):544.2[m+1]。
[0407]1h nmr(500mhz,cd3od):δ8.08-8.06(d,1h),7.69-7.68(d,1h),7.41-7.38(t,1h),7.35-7.31(t,1h),7.03-7.01(m,2h),5.37-5.25(m,2h),4.21-4.08(m,3h),3.93(m,1h),3.75-3.61(m,3h),3.47-3.40(m,1h),3.25-3.13(m,3h),3.09-3.03(m,2h),2.91-2.81(m,2h),2.67-2.63(m,1h),2.30-1.88(m,10h),1.36-1.31(m,2h)。
[0408]
生物学评价
[0409]
测试例1：ags细胞erk磷酸化抑制实验生物学评价(htrf法)
[0410]
一、测试目的
[0411]
本实验通过检测化合物对细胞erk磷酸化抑制作用，根据ic
50
大小评价本公开化合物对kras靶点的抑制作用。
[0412]
二、实验方法
[0413]
ags细胞(南京科佰，cbp60476)用含有10％胎牛血清的rpmi1640(hyclone，sh30809.01)完全培养基进行培养。实验第一天，使用完全培养基将ags细胞以40000个/孔的密度种于96孔板，每孔190μl细胞悬液，放置37℃，5％co2细胞培养箱培养过夜。
[0414]
第二天，每孔加入10μl用完全培养基配制的梯度稀释的待测化合物，化合物的终浓度是从10μm开始进行5倍梯度稀释的9个浓度点，设置含有0.5％dmso的空白对照，孔板放置37℃，5％co2的细胞培养箱孵育1个小时。孵育完成后，取出96孔细胞培养板，吸掉培养基，每孔加入200μl pbs(上海源培生物科技股份有限公司，b320)洗一遍。吸掉pbs，每孔加入50μl含封闭液(blocking reagent，cisbio，64kb1aac)的裂解缓冲液(lysis buffer，cisbio，64kl1fdf)，孔板放置振荡器上室温震荡裂解40分钟。裂解后用移液器吹打混匀，每孔各转移16μl裂解液分别至两块htrf 96孔检测板(cisbio，66pl96100)中，之后两块板分别加入4μl预混的磷酸化erk1/2抗体溶液(cisbio，64aerpeg)或4μl预混的总erk1/2抗体溶液(cisbio，64nrkpeg)。微孔板用封板膜密封，在微孔板离心机中离心1分钟，室温避光孵育过夜。
[0415]
第三天，使用envision多功能酶标仪(perkinelmer，envision)读取337nm波长激发，665nm和620nm波长发射的荧光值。
[0416]
三、数据分析
[0417]
用graphpad prism软件根据化合物浓度和磷酸化erk/总erk的比值计算化合物抑制活性的ic
50
值，结果参见下表1。
[0418]
表1细胞erk磷酸化抑制活性数据
[0419]
实施例编号ags/ic
50
(nm)117.248.6526.467.2714.7
[0420]
结论：本公开化合物对ags细胞erk磷酸化具有较好的抑制作用。
[0421]
测试例2：spr方法检测本公开化合物与kras蛋白亚型g12d或wt的亲和力
[0422]
先将生物素化的avi-kras-wt或avi-kras-g12d用含有100mm mgcl2的1
×
hbs-p+(cat.#br1006-71)缓冲液稀释至20μg/ml，然后流过sa(cat.#br1005-31)生物传感芯片通
道2，持续420s，获得大约5000-7000ru的偶联水平。再将小分子化合物样品从低到高依次进样120s，之后解离720s。试验采用单循环动力学模式。biacore 8k仪器实时检测反应信号获得结合解离曲线。试验结束后用biacore 8k评价软件进行数据分析，采用1:1模型进行数据拟合并获得亲和力数据。
[0423]
表2化合物与kras蛋白亚型g12d或wt的亲和力数据
[0424][0425]
结论：本公开化合物与kras蛋白亚型g12d或wt具有较好的亲和力。
[0426]
测试例3：gp2d细胞3d增殖抑制实验生物学评价
[0427]
一、测试目的
[0428]
通过测试本公开化合物对gp2d细胞的3d增殖抑制作用，评价本公开化合物对kras靶点的抑制作用。
[0429]
二、实验方法
[0430]
gp2d细胞(南京科佰，cbp60010)用完全培养基即含有10％胎牛血清(corning，35-076-cv)的dmem/高糖培养基(hyclone，sh30243.01)进行培养。实验第一天，使用完全培养基将gp2d细胞以1000个细胞/孔的密度种于96孔低吸附板(corning，cls7007-24ea)，每孔90μl细胞悬液，2000rpm室温离心5分钟后放置37℃，5％co2细胞培养箱培养过夜。
[0431]
第二天，每孔加入10μl用完全培养基配制的梯度稀释的待测化合物，gp2d细胞的化合物终浓度是从1μm开始进行3倍梯度稀释的9个浓度点，设置含有0.5％dmso的空白对照。孔板放置37℃，5％co2的细胞培养箱培养120小时。第七天，取出96孔细胞培养板，每孔加入50μl celltiter-3d试剂(promega，g9682)，室温震荡25分钟后，吹吸混匀并取出50μl转移至白不透底的96孔板(pe，6005290)中，使用多功能微孔板酶标仪(perkinelmer，envision)读取发光信号值。
[0432]
三、数据分析
[0433]
用graphpad prism软件计算化合物抑制活性的ic
50
值，结果参见下表3。
[0434]
表3细胞3d增殖抑制活性数据
[0435]
实施例编号gp2d/ic
50
(nm)628.2767.0
[0436]
结论：本公开化合物对gp2d细胞3d增殖具有较好的抑制作用。
技术特征：
1.一种通式(i)所示的化合物或其可药用的盐：其中：g2为nr
d
；环a为芳基或杂芳基；环b选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；l选自单键、o和nr
e
；各个r1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、-(ch2)
u-nr
f
r
g
、羟基和羟烷基；r2、r
2c
、r
2a
、r
2b
、r
4a
和r
4b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、-(ch2)
v-nr
h
r
i
、羟基、羟烷基和环烷基；或r2、r
2c
与所连的碳原子，或r
2a
、r
2b
与所连的碳原子，或r
4a
、r
4b
与所连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；各个r3和r6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、-(ch2)
w-nr
j
r
k
、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、羟基和羟烷基；r
d
、r
e
、r
f
、r
g
、r
h
、r
i
、r
j
和r
k
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；u、v和w相同或不同，且各自独立地选自0、1、2和3；m为0、1或2；n为0或1；r为0、1或2；p为0、1、2、3、4或5；q为0、1、2、3、4或5；且t为0、1、2、3、4或5。2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其为通式(i-1)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：q为0、1、2、3或4；g2、环a、环b、l、r1、r2、r
2c
、r
2a
、r
2b
、r3、r
4a
、r
4b
、r5、r6、m、n、p、r和t如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用的盐，其中环a为苯基或萘基；和/或环b为r6可取代在所述环b任意位置。4.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其为通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐：其中，g2、环a、l、r1、r2、r
2c
、r
2a
、r
2b
、r3、r
4a
、r
4b
、r5、r6、m、n、p、q、r和t如权利要求1中所定义。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中n为0。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中m为1。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中r
2a
和r
2b
相同或不同，且各自独立地为氢原子或c
1-6
烷基；和/或r
4a
和r
4b
相同或不同，且各自独立地为氢原子或c
1-6
烷基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中g2为nh。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中l为o。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中r1为氢原子。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中r2和r
2c
相同或不同，且各自独立地为氢原子或c
1-6
烷基。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
炔基、羟基和环丙基。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中r5为氢原子。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中r6相同或不同，且各自独立地为卤素。15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其选自如下化合物：合物或其可药用的盐，其选自如下化合物：
16.一种通式(i-1a)所示的化合物或其盐：
其中：q为0、1、2、3或4；r0为氢原子或羟基保护基；r为氨基保护基；优选为boc；环a、环b、l、r1、r2、r
2c
、r
2a
、r
2b
、r3、r
4a
、r
4b
、r5、r6、m、n、p、r和t如权利要求2中所定义。17.化合物，其为如下结构：
18.一种制备权利要求2所述的通式(i-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：r0为氢原子或羟基保护基；所述的羟基保护基优选为mom；当r0为氢原子时，通式(i-1a)的化合物或其盐脱去氨基保护基r，得到通式(i-1)的化合物或其可药用的盐；当r0为羟基保护基时，通式(i-1a)的化合物或其盐脱去羟基保护基r0和氨基保护基r，得到通式(i-1)的化合物或其可药用的盐；其中，r为氨基保护基；优选为boc；g2为nh；环a、环b、l、r1、r2、r
2c
、r
2a
、r
2b
、r3、r
4a
、r
4b
、r5、r6、m、n、p、q、r和t如权利要求2中所定义。19.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
20.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求19所述的药物组合物在制备用于抑制kras g12d的药物中的用途。21.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求19所述的药物组合物在制备用于和/或预防疾病或病症的药物中的用途，所述的疾病或病症为癌症。22.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求19所述的药物组合物在制备用于和/或预防疾病或病症的药物中的用途，所述的疾病或病症选自脑癌、甲状腺癌、头颈癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、结直肠癌、小肠癌、胃肠道间质瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮肤癌、脂肪瘤、骨癌、软组织肉瘤、神经纤维瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤和胶质母细胞瘤；优选选自胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。
技术总结
本公开涉及嘧啶并环烷基类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的嘧啶并环烷基类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为剂的用途，特别是其在制备用于抑制KRAS G12D的药物中的用途。其中通式(I)中各基团如说明书中所定义。基团如说明书中所定义。基团如说明书中所定义。
