一种阿哌沙班中间体的制备方法与流程
1.本发明属于医药化工技术领域，尤其涉及一种阿哌沙班中间体的制备方法。
背景技术：
2.阿哌沙班是一种新型口服xa因子抑制剂，由百时美施贵宝与辉瑞联合开发，2011年获得欧盟、冰岛、挪威批准用于择期髋关节或膝关节置换手术成人患者静脉血栓症的预防，2013年4月正式在中国上市，被认为是一支具有“重磅”潜力的药物。阿哌沙班(apixaban)化学名称为4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-［4-(2-氧代-1-基)苯基］-1h-吡唑并［3,4-c］吡啶-3-甲酰胺，其结构如下：。
3.化合物4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-［4-(2-氧代-1-基)苯基］-1h-吡唑并［3,4-c］吡啶-3-甲酸乙酯是合成阿哌沙班的重要中间体，以下现有技术报道了制备该中间体的方法：路线一，bristol-myers squibb公司于2003年公开的世界专利w02003049681以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为起始原料， 依次经酰胺化一环合、酰胺α位二氯化、缩合消除、环合消除、ullmann偶联得目标化合物阿哌沙班； 合成路线如下：此路线的缺点在于： 起始原料（对碘苯胺和5-溴戊酰氯）价格较高，增加了生产成本；ullmann偶联反应需高温高压反应，条件苛刻；此路线总收率仅为1.3%。
4.为克服该合成路线的以上缺点，华东理工大学于2011年公开的中国专利cn101967145中采用对硝基苯胺为起始原料，依次经酰胺化环合、二氯化、消除、环合消除、催化加氢还原、酰胺化环合，得目标化合物阿哌沙班中间体； 合成路线如下所示：
。
5.此路线合成收率高，总收率为35%，原料易得，成本低；但氢化钠作为酰胺化环合步骤的缩合剂，生产成本较高且操作危险性大；5-卤代戊酰氯为基因毒性杂质， 影响产品的收率和纯度。
技术实现要素：
6.有鉴于此，本发明的目的在于提供一种阿哌沙班中间体的制备方法，本发明提供的方法成本低、收率高。
7.本发明提供了一种阿哌沙班中间体的制备方法，包括：将环戊酮氧化，得到氧化物产物；将所述氧化物产物进行处理，得到处理产物；所述处理选自水解或醇解；在金属催化剂和碱性化合物的作用下，将所述处理产物与1-（4-甲氧基苯基）-6-（4-氨基苯基）-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯在溶剂中进行成环反应，得到4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-［4-(2-氧代-1-基)苯基］-1h-吡唑并［3,4-c］吡啶-3-甲酸乙酯。
[0008]
优选的，所述氧化的试剂选自过氧化有机酸、过氧化氢和氧气中的一种或多种；所述过氧化有机酸选自过氧间氯苯甲酸、过氧三氟乙酸、过氧苯甲酸和过氧丙酸中的一种或多种。
[0009]
优选的，所述处理的方法包括：在第一催化剂的作用下，将氧化产物进行水解，得到δ-羟基戊酸；或在第二催化剂的作用下，将氧化产物采用烷基醇进行醇解，得到δ-羟基戊酯；所述第一催化剂和第二催化剂独立的选自碱。
[0010]
优选的，所述烷基醇选自甲醇和/或乙醇；所述氧化产物和烷基醇的摩尔比为1:（2~10）。
[0011]
优选的，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、甲醇钠、乙醇
钠中的一种或多种；所述氧化物产物和碱的摩尔比为1:（0.01~0.3）。
[0012]
优选的，所述金属催化剂中的金属元素选自锰、铜、铁、钯中的一种或几种；所述金属催化剂为所述金属元素的金属盐和/或金属配合物。
[0013]
优选的，所述处理产物与金属催化剂的摩尔比为1:（0.01~0.3）。
[0014]
优选的，所述处理产物与1-（4-甲氧基苯基）-6-（4-氨基苯基）-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯的摩尔比为1:（0.5~1.3）。
[0015]
优选的，所述碱性化合物选自碱金属的氢氧化物、碱金属的醇氧化合物、碱金属的碳酸盐、碱金属的氢化物、碱金属的烷氧化物、碱金属烃基化物中的一种或几种；所述溶剂选自甲基叔丁醚、甲苯或二氧六环的一种或几种。
[0016]
优选的，所述成环反应的温度为75~180℃，时间为10~36小时。
[0017]
本发明采用价格便宜的环戊酮作为起始原料，经氧化、醇解所获得的5-羟基戊酸或酯与中间体吡唑甲酸乙酯在金属催化剂作用下单烷基化不经提纯，在酸性催化剂作用下胺解环合得到阿哌沙班中间体。本发明提供的方法反应原料价格低廉成本较低；金属催化剂的用量低，节省了成本，后处理简单；制备工艺的整体收率高；避免了有毒试剂的使用，提高了工业生产的安全性。
附图说明
[0018]
图1为实施例1制备的δ-戊内脂气相谱图；图2为实施例1制备的δ-戊内脂的核磁共振氢谱图；图3为实施例1制备的δ-羟基戊酸甲酯的气相谱图；图4为实施例1制备的δ-羟基戊酸甲酯的核磁共振氢谱图；图5为实施例1制备的4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-［4-(2-氧代-1-基)苯基］-1h-吡唑并［3,4-c］吡啶-3-甲酸乙酯的核磁共振碳谱图；图6为实施例1制备的4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-［4-(2-氧代-1-基)苯基］-1h-吡唑并［3,4-c］吡啶-3-甲酸乙酯的核磁共振氢谱图；图7为实施例制备的1-（4-甲氧基苯基）-6-（4-氨基苯基）-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
[0019]
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0020]
本发明提供了一种阿哌沙班中间体的制备方法，包括：将环戊酮氧化，得到氧化物产物（δ-戊内酯）；将所述氧化物产物进行处理，得到处理产物；所述处理选自水解或醇解；在金属催化剂和碱性化合物的作用下，将所述处理产物与1-（4-甲氧基苯基）-6-（4-氨基苯基）-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯在溶剂中进行
成环反应，得到4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-［4-(2-氧代-1-基)苯基］-1h-吡唑并［3,4-c］吡啶-3-甲酸乙酯。
[0021]
在本发明中，所述环戊酮氧化的方法优选选自过氧化有机酸氧化、过氧化氢或氧气氧化法，所采用的试剂优选选自过氧化有机酸、过氧化氢和氧气中的一种或多种。
[0022]
在本发明中，所述过氧化有机酸优选选自过氧间氯苯甲酸、过氧三氟乙酸、过氧苯甲酸和过氧丙酸中的一种或多种，更优选选自过氧间氯苯甲酸；所述氧化过程中环戊酮和过氧化有机酸的摩尔比优选为1：（1.2~2.4），更优选为1：（1.5~2），最优选为1：（1.6~1.8）。
[0023]
在本发明中，可以采用过氧化氢法氧化，使用过氧化氢氧化环戊酮生成δ-环戊内酯，所述环戊酮和过氧化氢的摩尔比优选为1：（2~6），更优选为1：（3~5），最优选为1：4。
[0024]
在本发明中，可以采用氧气氧化法进行氧化，优选在溴化铜（为环戊酮重量2%~10%）的存在下，体系通入空气进行反应；所述溴化铜的质量优选为环戊酮质量的2~10%，更优选为3~8%，最优选为3%；所述反应的温度优选为0~150℃，更优选为10~120℃，更优选为30~100℃，最优选为50~80℃。
[0025]
在本发明中，所述氧化物产物为δ-戊内酯。
[0026]
在本发明中，所述水解的方法优选包括：在第一催化剂的作用下，将氧化产物采用水进行水解，得到δ-羟基戊酸。
[0027]
在本发明中，所述醇解的方法优选包括：在第二催化剂的作用下，将氧化产物采用烷基醇进行醇解，得到δ-羟基戊酯。
[0028]
在本发明中，所述第一催化剂和第二催化剂优选独立的选自碱，更优选选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾(k3po4)、碳酸氢钾、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠中的一种或几种，最优选为磷酸钾(k3po4)。
[0029]
在本发明中，所述水解优选在加热条件下90~150℃回流反应5~10小时；所述回流反应的温度优选为100~140℃，更优选为110~130℃，最优选为120℃；所述回流反应的时间优选为6~9小时，更优选为7~8小时。
[0030]
在本发明中，所述烷基醇优选自甲醇和/或乙醇，更优选为甲醇。
[0031]
在本发明中，所述氧化物产物和（第一催化剂或第二催化剂）的摩尔比优选为1:（0.01~0.3），更优选为1:（0.03~0.1），最优选为1:0.05。
[0032]
在本发明中，所述氧化物产物和（水或烷基醇）的摩尔比优选为1:（2~10），更优选为1:（3~10），最优选为1:5。
[0033]
在本发明中，所述δ-羟基戊酸的结构式为：在本发明中，所述δ-羟基戊酯的结构式为：其中，r为-ch3或-c2h5。
[0034]
在本发明中，所述成环反应的方法优选包括：碱性环境中，中间体吡唑甲酸乙酯的氨基在金属催化剂作用下与单烷基化后继续成环得到阿哌沙班中间体。
[0035]
在本发明中，成环反应的温度优选为75~180℃，所述反应的时间优选为10~36小时。
[0036]
在本发明中，所述金属催化剂中的金属元素优选选自锰、铜、铁、钯中的一种或多种；所述金属催化剂优选为所述金属元素的金属盐和/或金属配合物，所述金属催化剂优选选自铜化合物、铜配合物、铁化合物、铁配合物中的一种或多种，更优选为二价铁的铁(ii)酞菁配合物。在本发明中，所述处理产物与金属催化剂的摩尔比优选为1:（0.01~0.3），更优选为1:（0.03~0.1），最优选为1:0.05。
[0037]
在本发明中，所述成环反应中的碱性化合物优选选自碱金属的氢氧化物、碱金属的醇氧化合物、碱金属的碳酸盐、碱金属的氢化物、碱金属的烷氧化物、碱金属烃基化物中的一种或多种，更优选选自氢氧化钠和/或叔丁醇钾。在本发明中，所述处理产物与碱性化合物的摩尔比优选为1:（0.5~3.0），更优选为1：（1.0~2.5），最优选为1：（1.5~2.0）。
[0038]
在本发明中，所述1-（4-甲氧基苯基）-6-（4-氨基苯基）-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯（中间体吡唑甲酸乙酯）的制备方法优选包括：在氢氧化钠的作用下，将5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1h)-吡啶酮，与[(4-甲氧基苯基)肼基]乙酯在乙酸乙酯下进行缩合反应，得到第一中间产物；将所述第一中间产物在中采用盐酸进行水解反应，得到第二中间产物；将所述第二中间产物与铁粉、氢氧化钠在乙醇中进行回流反应，得到中间体吡唑甲酸乙酯。
[0039]
在本发明中，所述5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1h)-吡啶酮与[(4-甲氧基苯基)肼基]乙酯在乙酸乙酯的质量比优选为1：（1.5~2.5），更优选为1：2；所述5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1h)-吡啶酮与乙酸乙酯的质量比优选为1：（8~12），更优选为1：（9~11），最优选为1：10；所述5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1h)-吡啶酮与氢氧化钠的质量比优选为1：（0.3~0.7），更优选为1：（0.4~0.6），最优选为1：0.5。在本发明中，所述缩合反应的温度优选为40~60℃，更优选为45~55℃，最优选为50℃；所述缩合反应的时间优选为8~12h，更优选为10h。
[0040]
在本发明中，所述第一中间产物和的质量比优选为1：（8~12），更优选为1：（9~11），最优选为1：10；所述第一中间产物和盐酸的质量比优选为1：（1~2），更优选为1：（1.3~1.7），最优选为1：1.5。在本发明中，所述水解反应的时间优选为2~4h，更优选为3h。
[0041]
在本发明中，所述第二中间产物和铁粉的质量比优选为1：（0.5~1），更优选为1：（0.6~0.9），最优选为1：（0.7~0.8）；所述第二中间产物和氢氧化钠的质量比优选为1：（0.4~0.8），更优选为1：（0.5~0.7），最优选为1：0.6；所述第二中间产物和乙醇的质量比优选为1：（6~10），更优选为1：（7~9），最优选为1：8。在本发明中，所述回流反应的时间优选为4~6h，更优选为5h。
[0042]
在本发明中，所述处理产物与1-（4-甲氧基苯基）-6-（4-氨基苯基）-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯（中间体吡唑甲酸乙酯）的摩尔比优选为1:（0.5~1.3），更优选为1:（0.7~1.1），最优选为1:（0.9~1）。
[0043]
在本发明中，所述成环反应中的溶剂优选选自甲基叔丁醚、甲苯或二氧六环的一种或多种。在本发明中，所述处理产物与溶剂的摩尔比优选为1:（10~30），更优选为1:（15~20），最优选为1:（16~18）。
[0044]
在本发明中，所述成环反应的温度优选为75~180℃，更优选为80~160℃，更优选为100~140℃，最优选为120℃；所述成环反应的时间优选为10~36小时，更优选为15~30小时，最优选为20~25小时。
[0045]
本发明采用价格便宜的环戊酮作为起始原料，经氧化、醇解所获得的5-羟基戊酸酯与中间体吡唑甲酸乙酯的氨基在金属催化剂作用下单烷基化后继续成环得到阿哌沙班中间体；具体路线如下：。
[0046]
本发明提供的方法反应原料价格低廉成本较低；金属催化剂的用量低，节省了成本，后处理简单；制备工艺的整体收率高；避免了有毒试剂的使用，提高了工业生产的安全性。
[0047]
本发明以下实施例中所用的中间体吡唑甲酸乙酯为1-（4-甲氧基苯基）-6-（4-氨基苯基）-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯，制备方法具体为：以5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1h)-吡啶酮（外购于山东轩德医药科技有限公司，规格5kg/桶）为起始原料，与2质量倍量[(4-甲氧基苯基)肼基]乙酯以10质量倍量乙酸乙酯为溶剂在0.5质量倍量氢氧化钠条件下50℃进行10h缩合反应，制备出甲酸乙酯中间体1，收率90%
±
10%；再将甲酸乙酯中间体1加入10质量倍量中以1.5质量倍量盐酸进行水解反应2~4h，制备出甲酸乙酯中间体2，收率80%
±
5%；再将甲酸乙酯中间体2与0.7质量倍量铁粉和0.6质量倍量氢氧化钠在8质量倍量乙醇中回流反应5h，得到中间体吡唑甲酸乙酯；收率85%
±
5%，纯度98%。
[0048]
对中间体吡唑甲酸乙酯进行核磁共振氢谱检测，检测结果如图7所示，可知获得了目标产物。
[0049]
实施例1在室温下，将环戊酮（82 g, 1 mol，1.0 eq.）于dcm（二氯甲烷）中加入m-cpba（间氯过氧苯甲酸）（311 g，1. 8mol，1.8 eq.），将混合物在130℃，300w的微波条件下反应20 min，萃取分液，干燥浓缩，柱层析，得到97 g淡黄油状液体δ-戊内脂，含量99% gc（气相谱，如图1），产率97.1%，直接用于下一步反应。
[0050]
δ-戊内脂结构及核磁共振氢谱（cdcl3）测定数据如表1（如图2）：表1 δ-戊内脂核磁共振氢谱测定数据将200ml甲醇加入到反应瓶中，依次加入磷酸钾(2g,0.1mol)和δ-戊内酯 (49.2g, 0.5mo1)，搅拌加热回流，8小时后反应停止；用100ml乙酸乙酯萃取，重复此操作一次，合并有机层，用水洗涤（3x2000ml），用无水硫酸钠干燥，减压抽滤，减压浓缩得无液体（δ-羟基戊酸甲酯）49.7g，收率95.1 % ，gc（气相谱，如图3）检测纯度为97.0 %。
[0051]
δ-羟基戊酸甲酯结构及核磁共振氢谱（如图4）测定数据如表2：表2 羟基戊酸甲酯核磁共振氢谱（dmso-d6）数据
在室温下，向搅拌的铁(ii)酞菁配合物(1%mol，采购至tci公司) 和叔丁醇钾 (0.2mol) 、甲苯(200ml)与二氧六环(200ml)的悬浮液中加入δ-羟基戊酸甲酯 (0.1mol) 和中间体吡唑甲酸乙酯(0.09mol)，然后将温度升至100
°
c 保持 12 小时；反应完成后（通过tlc监测，用塑料滴管取约1ml反应液至离心管中，加1ml二氯甲烷稀释得到样品，层析板（青岛海洋化工厂，gf254）低端点上样品及对照点；放入盛有展开剂（二氯甲烷：甲醇=15：1）的展缸中，当溶剂前沿大于1/2处时结束；晾干，紫外显示原料点消失），将反应混合物过滤并通过无水na2so4干燥；粗产物通过柱谱法在硅胶（60~120目）上用正己烷和乙酸乙酯的混合物纯化进行分析，得到4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-［4-(2-氧代-1-基)苯基］-1h-吡唑并［3,4-c］吡啶-3-甲酸乙酯，收率74.7%。
[0052]
对本发明实施例1制备得到的4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-［4-(2-氧代-1-基)苯基］-1h-吡唑并［3,4-c］吡啶-3-甲酸乙酯进行核磁共振碳谱（如图5所示）和核磁共振氢谱（如图6所示）检测，检测结果如表3和表4所示，其对应结构式如下：表3 核磁共振碳谱测定数据
表4 核磁共振氢谱测定数据
经质谱和核磁结构确证解析，实施例1制备得到的白固体为4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-［4-(2-氧代-1-基)苯基］-1h-吡唑并［3,4-c］吡啶-3-甲酸乙酯为目标产物，纯度为97%。
[0053]
实施例2按照实施例1的方法制备得到4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-［4-(2-氧代-1-基)苯基］-1h-吡唑并［3,4-c］吡啶-3-甲酸乙酯，与实施例1的区别在于，采用30wt%过氧化氢溶液（300ml）替代m-cpba，δ-戊内酯的收率为94.2%。
[0054]
本发明实施例2制备得到目标产物4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-［4-(2-氧代-1-基)苯基］-1h-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-甲酸乙酯，收率为43 %，纯度为95%。
[0055]
实施例3按照实施例1的方法制备得到4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-［4-(2-氧代-1-基)苯基］-1h-吡唑并［3,4-c］吡啶-3-甲酸乙酯，与实施例1的区别在于，采用溴化铜（为环戊酮重量3%）和空气替代m-cpba，δ-戊内酯的收率为94.2%。
[0056]
本发明实施例3制备得到目标产物4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-［4-(2-氧代-1-基)苯基］-1h-吡唑并［3，4-c］吡啶-3-甲酸乙酯，收率为39%，纯度为97.30%。
[0057]
本发明采用价格便宜的环戊酮作为起始原料，经氧化、醇解所获得的5-羟基戊酸酯与中间体吡唑甲酸乙酯在金属催化剂作用下单烷基化不经提纯，在酸性催化剂作用下胺
解环合得到阿哌沙班中间体。本发明提供的方法反应原料价格低廉成本较低；金属催化剂的用量低，节省了成本，后处理简单；制备工艺的整体收率高；避免了有毒试剂的使用，提高了工业生产的安全性。
[0058]
虽然已参考本发明的特定实施例描述并说明本发明，但是这些描述和说明并不限制本发明。所属领域的技术人员可清晰地理解，在不脱离如由所附权利要求书定义的本发明的真实精神和范围的情况下，可进行各种改变，以使特定情形、材料、物质组成、物质、方法或过程适宜于本技术的目标、精神和范围。所有此类修改都意图在此所附权利要求书的范围内。虽然已参考按特定次序执行的特定操作描述本文中所公开的方法，但应理解，可在不脱离本发明的教示的情况下组合、细分或重新排序这些操作以形成等效方法。因此，除非本文中特别指示，否则操作的次序和分组并非本技术的限制。
