一种异硫氰酸芳基酯的制备方法与流程
1.本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种异硫氰酸芳基酯的制备方法。
背景技术：
2.异硫氰酸芳基酯是一类重要的医药中间体，广泛用于制备硫代乙内酰脲类结构的雄激素受体拮抗剂，如恩杂鲁胺(enzalutamide)、阿帕他胺(apalutamide)和普克鲁胺(pruxelutamide)。
3.式a化合物为制备普克鲁胺(pruxelutamide)的中间体，申请人在cn103608333b中公开了其制备方法，合成路线如下：
[0004][0005]
反应路线中以化合物11为原料，经过多步骤反应生成式a化合物。在制备化合物15时，必须采用乙酰基对相应氨基进行保护，然后进行氰基化，脱保护。最后，化合物15与硫光气反应生成目标产物。
[0006]
上述路线存在以下缺陷：1)反应过程中需要对氨基进行保护和脱保护，反应步骤冗长，导致总收率较低(说明书[0483]-[0493]段中记载的化合物11通过溴代、氨基保护、氰基化、脱保护四步反应得到化合物15的总收率为75％
×
85％
×
80％
×
90％＝45.9％)，且原子经济性差；2)硫光气对环境不友好，不利于生产放大。
[0007]
临床实验结果表明，普克鲁胺(pruxelutamide)可用于covid-19，所以目前需要克服现有技术中的缺陷，提供一条适合工业化生产的路线，以制备普克鲁胺的中间体异硫氰酸芳基酯化合物，即式a化合物。
技术实现要素：
[0008]
发明要解决的问题
[0009]
为了解决现有技术中的问题，本发明提供了一种制备异硫氰酸芳基酯的方法，本发明采用一步法进行氰基化反应，无需对氨基进行保护；且在反应过程中提出了革除硫光气制备异硫氰酸芳基酯的技术方案，环境更为友好。
[0010]
用于解决问题的方案
[0011]
根据本发明的第一个方面，本发明提供了一种制备化合物15的方法，所述方法包括化合物12在溶剂和氰基化试剂的存在下反应生成化合物15，反应方程式如下：
[0012]
[0013]
优选地，所述溶剂为极性有机溶剂；所述极性有机溶剂选自腈类、亚砜类、链状酰胺类或环状酰胺类中任意一种或多种的组合，优选为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈或n-甲基吡咯烷酮中任意一种或多种的组合，进一步优选为n,n-二甲基甲酰胺。
[0014]
优选地，所述氰基化试剂选自kcn、nacn、cucn、zn(cn)2、ni(cn)2、k4[fe(cn)6]或k3[fe(cn)6]中任意一种，进一步优选为cucn。
[0015]
优选地，所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺，所述氰基化试剂为cucn。
[0016]
优选地，所述方法包括将化合物12滴加到溶剂(优选n,n-二甲基甲酰胺)和氰基化试剂(优选cucn)的体系中，滴加结束后升温反应。
[0017]
优选地，滴加过程中控制体系温度；更优选地，所述体系温度为10-50℃，优选为10-40℃或15-35℃，进一步优选20-30℃。
[0018]
优选地，所述氰基化试剂的摩尔量为化合物12的1.0-1.5倍，优选1.1、1.2、1.3或1.4倍，进一步优选1.1倍。
[0019]
优选地，所述反应的温度为110-140℃，优选110-130℃，进一步优选120-130℃。
[0020]
优选地，所述方法还包括后处理的步骤，所述后处理的步骤包括：向反应体系中加入有机相溶剂和水相溶剂，萃取，洗涤，浓缩有机相，即得。优选地，所述有机相溶剂为氯代烃，优选二氯甲烷；所述水相溶剂为水。
[0021]
优选地，所述后处理的步骤包括：向反应体系中加入有机相溶剂和水相溶剂，萃取，洗涤，浓缩有机相，打浆，即得。优选地，所述有机相溶剂为氯代烃，优选二氯甲烷；所述水相溶剂为氨水；所述打浆采用烷烃来完成，优选正庚烷。
[0022]
通过调整该步反应中的加料顺序、加料方式、滴加温度和反应温度等参数，由化合物12通过一步反应即可得到化合物15，且使得该步反应的收率大大提高。并且，发明人优化了后处理步骤，采用加入氨水萃取和打浆工艺，在保证高收率的前提下，使得产物的纯度也得到很大提高。
[0023]
进一步地，所述制备化合物15的方法中，化合物12的制备方法包括：化合物11在有机溶剂和溴化试剂的存在下反应生成化合物12，反应方程式如下：
[0024][0025]
优选地，所述有机溶剂为链状或环状酰胺类中任意一种或多种的组合，优选n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺中的一种或两种的组合，更优选n,n-二甲基甲酰胺。
[0026]
优选地，所述溴化试剂为n-溴代丁二酰亚胺(nbs)、1,3-二溴-5,5-二甲基海因(dbh)、3,5-二溴苯甲醛(dbba)、n-溴代邻苯二甲酰亚胺(nbp)或1,3,5-三溴-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮(tbca)。
[0027]
优选地，所述方法包括将溴化试剂(优选nbs)或者溴化试剂和有机溶剂的体系(优选nbs和n,n-二甲基甲酰胺的体系)滴加到化合物11和有机溶剂(优选n,n-二甲基甲酰胺)的体系中，滴加结束后升温反应。
[0028]
优选地，滴加过程中控制体系温度；更优选地，所述体系温度为-5～5℃，进一步优
选0℃(例如冰浴)。
[0029]
优选地，所述方法还包括后处理的步骤，所述后处理的步骤包括：向反应体系中加入淬灭剂的水溶液和有机相溶剂，萃取，浓缩有机相，即得。优选地，所述淬灭剂为亚硫酸氢盐，优选亚硫酸氢钠；所述有机相溶剂为酯，优选乙酸乙酯。
[0030]
而在cn103608333b中，该步反应的滴加过程并未控温，在室温下进行，该步反应的最终收率只有75％。并且，其后处理步骤是加入乙醚进行稀释，再用盐水进行洗涤，并未淬灭多余的nbs，若不纯化化合物12而直接进行氰基化反应，则多余的nbs可能会残留到氰基化反应中影响收率。
[0031]
进一步地，所述制备化合物15的方法的具体步骤为：
[0032]
向反应瓶中加入n,n-二甲基甲酰胺、化合物11，搅拌溶解，冰浴条件下滴加nbs的n,n-二甲基甲酰胺溶液，滴加结束后自然升温至室温反应；反应结束后滴加亚硫酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，得化合物12；
[0033]
向反应瓶中加入cucn、n,n-二甲基甲酰胺，搅拌，将上述步骤所得化合物12滴加到反应瓶中，控制体系温度和滴加时间，滴加结束后升温反应；反应结束后降温至室温，加入氨水溶液和二氯甲烷搅拌，萃取，收集二氯甲烷层，饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，收集有机层，浓缩，得粗品，粗品采用正庚烷打浆得化合物15；
[0034]
优选地，上述具体步骤中的反应温度、反应时间、反应试剂的摩尔比等参数如前述制备化合物12和化合物15的方法中所限定。
[0035]
根据本发明的第二个方面，本发明提供了一种制备式a所示化合物的方法，所述方法包括：化合物15与非硫光气试剂在溶剂或非溶剂下反应生成式a所示化合物，反应方程式为：
[0036][0037]
优选地，所述化合物15可以由第一个方面中所述方法制备而成。
[0038]
优选地，所述非硫光气试剂为n,n'-硫羰基二咪唑、二硫化碳、n,n-二甲基硫代氨基甲酰氯或硫代氯甲酸苯酯中任意一种。
[0039]
根据本发明的第三个方面，本发明提供了另一种制备式a所示化合物的方法，所述方法包括化合物12在溶剂和氰基化试剂的存在下反应生成化合物15，化合物15与非硫光气试剂在溶剂或非溶剂下反应生成式a所示化合物，反应方程式如下：
[0040][0041]
优选地，所述化合物15可以由第一个方面中的方法制备而成。
[0042]
优选地，所述非硫光气试剂是指n,n'-硫羰基二咪唑、二硫化碳、n,n-二甲基硫代氨基甲酰氯或硫代氯甲酸苯酯，反应方程式如下：
[0043][0044]
另外，申请人在前期研究中发现，通过控制反应条件，化合物15与非硫光气试剂可以生成一种新的关环产物：式i所示化合物或式ii所示化合物。所以，本发明还提供了化合物15在制备式i所示化合物或式ii所示化合物中的用途，其中，所述化合物15由第一个方面中所述方法制备而成。
[0045][0046]
以化合物15为原料，以n,n'-硫羰基二咪唑为反应试剂，在有机碱和有机溶剂的反应体系下反应，生成式i所示化合物，反应方程式如下：
[0047][0048]
优选地，所述化合物15可以由第一个方面中所述方法制备而成。
[0049]
优选地，所述有机碱为含氮有机碱；优选地，所述含氮有机碱为n,n-二异丙基乙胺(dipea)、n,n-二异丙基苯胺、4-二甲氨基吡啶(dmap)、二甲基吡啶、咪唑、三乙胺或吡啶中的任意一种或两种以上，优选三乙胺和/或dmap。
[0050]
优选地，所述有机溶剂为卤代烃、芳烃、c2-c6腈，优选甲苯和/或乙腈。
[0051]
优选地，所述n,n'-硫羰基二咪唑的摩尔量为化合物15的1-3倍，优选2倍。
[0052]
优选地，所述有机碱的摩尔量为化合物15的0.1-5倍，优选3倍。
[0053]
优选地，所述反应的温度为反应温度为0℃至沸点以下，优选40℃至沸点以下，例如50-90℃，50-80℃，60-70℃或80～90℃。
[0054]
同样地，以化合物15为原料，以二硫化碳为反应试剂，在有机碱和有机溶剂的反应体系下反应，生成式ii所示化合物，反应方程式如下：
[0055][0056]
优选地，所述化合物15可以由第一个方面中所述方法制备而成。
[0057]
优选地，所述有机碱为三乙胺、吡啶、n,n-二异丙基乙胺(dipea)、三乙烯二胺(dabco)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(dbn)、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(dbu)，4-二甲氨基吡啶(dmap)、n-甲基吗啉、四甲基乙二胺或其混合物，更优选三乙烯二胺。
[0058]
优选地，所述有机溶剂为烷基酮类，优选地所述烷基酮为丙酮、丁酮或甲基异丁基酮，优选丙酮。
[0059]
优选地，所述二硫化碳与化合物15的摩尔比为1-3倍，例如1.2、1.5或2.0倍，更优选1.2倍。
[0060]
优选地，所述有机碱与化合物15的摩尔比为0.1-1倍，更优选为0.2-0.8倍(例如0.2，0.4，0.6，0.8)，进一步优选0.4-0.5倍。
[0061]
上述式i所示化合物或式ii所示化合物可作为式a所示化合物制备过程中产生的杂质，用于式a所示化合物目标产品的质量控制，监控目标产品中式i所示化合物或式ii所示化合物的含量，评价目标产品的质量。所以，本发明还提供了上述式i所示化合物或式ii所示化合物或其制备方法在式a所示化合物的产品质量控制中的应用。
[0062]
根据本发明的第四个方面，本发明提供了另一种制备式a所示化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
[0063][0064]
其中，p为氨基保护基；
[0065]
1)化合物15在硫氰酸盐和氨基保护剂的存在下生成化合物15-1；
[0066]
优选地，所述化合物15可以由第一个方面中所述方法制备而成；
[0067]
优选地，所述硫氰酸盐为硫氰酸铵、硫氰酸钠、硫氰酸钾、硫氰酸镁或硫氰酸锰中任意一种，优选硫氰酸铵；
[0068]
优选地，所述氨基保护基为烷氧羰基、酰基或烷基中的任意一种；进一步地，所述氨基保护基中的烷氧羰基可以被取代基取代或未被取代，所述取代基可以为芳基、烯基或烷基硅基；所述氨基保护基中的烷基可以被取代基取代或未被取代，所述取代基可以为芳基或被烷氧基取代的芳基；更进一步地，所述烷氧羰基为苄氧羰基cbz、叔丁氧羰基boc、芴甲氧羰基fmoc、烯丙氧羰基alloc或三甲基硅乙氧羰基teoc中任意一种；所述酰基为邻苯二甲酰基pht，对甲苯磺酰基tos，三氟乙酰基tfa或苯甲酰基bz中任意一种，优选为苯甲酰基bz；所述烷基为三苯甲基trt，2,4-二甲氧基苄基dmb，对甲氧基苄基pmb或苄基bn中任意一种；
[0069]
2)化合物15-1脱除氨基保护基，生成化合物15-2；
[0070]
本领域普通技术人员可以根据保护基的不同，采用不同的脱保护基体系；优选地，化合物15-1可以在碱和溶剂的体系中脱除氨基保护基；所述碱为无机碱，优选碱金属氢氧化物，更优选为氢氧化钠或氢氧化钾；所述溶剂为醇类溶剂，优选甲醇、乙醇或异丙醇等；
[0071]
3)化合物15-2脱除氨气，生成式a化合物；
[0072]
可以在高沸点的有机溶剂中加热脱除氨气，例如在甲苯、二甲苯、氯化苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或n-甲基吡咯烷酮中脱除氨气；也可以在有机溶剂和水的混合体系中，添加酸式盐(硫酸氢钠、硫酸氢钾、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、草酸氢钠、草酸氢钾等中的一种或多种)催化反应进行脱除氨气。
[0073]
根据本发明的第五个方面，本发明提供了另一种制备式a所示化合物的方法，所述方法包括：化合物12在溶剂和氰基化试剂的存在下反应生成化合物15，化合物15通过第四个方面中所述的方法生成式a所示化合物，反应方程式如下：
[0074][0075]
其中，p为氨基保护基。
[0076]
优选地，所述化合物15可由第一个方面中的方法制备而成。
[0077]
发明的效果
[0078]
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
[0079]
1)本发明以化合物12为原料，采用直接氰基化的方法，通过一步反应制备得到化合物15；革除了酰基保护基的保护，反应步骤减少，原子经济性大大提高；通过控制溴代和氰基化两步反应中的加料顺序、加料方式、加料温度、反应温度、后处理等条件，反应总收率可达80％，远远高于cn103608333b中的总收率(溴代、酰基保护、氰基化和脱保护四步反应总收率为45.9％)；尤其是氰基化反应的后处理采用了氨水萃取洗涤和正庚烷热打浆的步骤，去除了大量杂质，在保证高收率的前提下，使产品纯度也得到了很大提升。
[0080]
2)本发明采用n,n'-硫羰基二咪唑、二硫化碳、n,n-二甲基硫代氨基甲酰氯、硫代氯甲酸苯酯或硫氰酸盐等试剂制备式a化合物，替代了硫光气，解决了硫光气环境污染大、不利于生产放大的缺陷。同时，本发明还提供了化合物15可与n,n'-硫羰基二咪唑或二硫化碳等试剂在特定的反应条件下生成的一种新的关环产物，该关环产物或其制备方法可应用
于式a化合物产品的质量控制。
附图说明
[0081]
图1为本发明实施例1制备的化合物的hplc图谱。
[0082]
图2为本发明实施例2制备的化合物的lc-ms图谱。
[0083]
图3为本发明实施例2制备的化合物的核磁共振氢谱图。
[0084]
图4为本发明实施例3制备的化合物的lc-ms图谱。
具体实施方式
[0085]
本发明中的“式a化合物”、“式a所示化合物”或“式a所示异硫氰酸芳基酯化合物”均是指具有以下结构的化合物，其为普克鲁胺(pruxelutamide)的中间体。
[0086][0087]
还可进一步通过实施例来理解本发明，然而，要理解的是，这些实施例不限制本发明。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和以下要求保护的本发明范围之内。
[0088]
化合物15的hplc检测方法如下：
[0089]
谱柱：c18，150
×
4.6mm；柱温：25℃；流速：1.0ml/min；进样量：5μl；
[0090]
检测波长：220nm；
[0091]
流动相：二元流动相体系：流动相a为0.02v％乙酸水溶液；流动相b为乙腈；
[0092]
洗脱方式：梯度洗脱(梯度洗脱过程中，流动相a的最大体积百分比为90％，最小体积百分比为0％)。
[0093]
实施例1化合物15的制备
[0094][0095]
向反应瓶中加入有机溶剂n,n-二甲基甲酰胺60ml、式11化合物12g，搅拌溶解，冰浴条件下滴加nbs的n,n-二甲基甲酰胺溶液40ml(nbs为式11化合物摩尔量的1.05倍)，滴加结束后自然升温至室温，反应16-24h；反应结束后滴加亚硫酸氢钠水溶液淬灭多余的nbs，乙酸乙酯萃取(3
×
60ml)，收集有机相，减压浓缩，得油状物的化合物12。
[0096]
向反应瓶中加入cucn(为式11化合物摩尔量的1.1倍)、n,n-二甲基甲酰胺50ml，搅拌，20-30℃下将上述步骤所得化合物12全部滴加到反应瓶中，控制滴加时间为1-2h，滴加结束后升温至120-130℃反应6-8h；反应结束后降温至室温，然后加入50ml氨水溶液和二氯甲烷搅拌萃取(60ml
×
2)，收集二氯甲烷层，然后采用饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，收集有机层，浓缩至无馏分蒸出，得粗品，粗品采用60ml正庚烷在40-50℃下搅拌打浆6-8h后，过滤，干燥，得10.8g化合物15(hplc面积归一化法测定其纯度为99.5％，保留时间为8.39min，
hplc图谱见图1)，收率为80.0％(以化合物11投料量计算，且化合物15纯度以100％计算)。
[0097]
申请人前期未对后处理进行优化，后处理过程中加入二氯甲烷与水，萃取，浓缩，得到产物纯度仅为83.3％，收率与上述方法基本相同。所以，后处理采取氨水联合正庚烷打浆可显著提高产品纯度，且产品损失较少。
[0098]
实施例2
[0099][0100]
向反应瓶中加入化合物15(1.0g，4.9mmol)、n,n'-硫羰基二咪唑(1.75g，9.8mmol)、甲苯10ml和三乙胺(1.49g，14.7mmol)，搅拌溶解，升温至80℃下反应6h，取样tlc监测，反应完全，停止加热，降温至室温。
[0101]
旋蒸除甲苯，采用谱柱纯化(pe:ea＝2:1，rf＝0.2-0.3)，得式i所示化合物(1.13g)，收率73.4％。
[0102]
lc-ms:m/z 295.05[m+1]
+
；
[0103]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.73(s,1h),8.41(d,j＝8.4hz,1h),8.30(d,j＝8.4hz,1h),8.12(s,1h),7.28(s,1h)。
[0104]
实施例3
[0105][0106]
向反应瓶中加入化合物15(2.0g，10mmol)、二硫化碳(0.91g，12mmol)、丙酮20ml和三乙烯二胺0.5ml(为化合物15摩尔量的0.45倍)，搅拌溶解，升温至40-50℃下反应6-8h后，取样tlc监测，反应完全，停止加热，降温至室温。
[0107]
旋蒸除丙酮，采用谱柱纯化(pe:ea＝2:1，rf＝0.2-0.3)，得式ii所示化合物。
[0108]
lc-ms:m/z 258.92[m-1]-。
[0109]
实施例4
[0110][0111]
按如上方法制备式a化合物，其中p为苯甲酰基。具体步骤为：
[0112]
1)化合物15在硫氰酸铵和苯甲酰氯的存在下反应，后处理得到化合物15-1；
[0113]
2)化合物15-1在以氢氧化钠为碱、甲醇作为溶剂的情况下脱除苯甲酰基，后处理得到化合物15-2；
[0114]
3)化合物15-2在氯苯的溶剂体系内加热脱除氨气，生成目标产物式a化合物。
技术特征：
1.一种制备化合物15的方法，所述方法包括：化合物12在溶剂和氰基化试剂的存在下反应生成化合物15，2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶剂为极性有机溶剂，所述极性有机溶剂优选为腈类、亚砜类、链状酰胺类或环状酰胺类中任意一种或多种的组合，更优选为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈或n-甲基吡咯烷酮中任意一种或多种的组合；所述氰基化试剂选自kcn、nacn、cucn、zn(cn)2、ni(cn)2、k4[fe(cn)6]或k3[fe(cn)6]中任意一种。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺，所述氰基化试剂为cucn。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于：所述方法包括：将所述化合物12滴加到所述溶剂和所述氰基化试剂的体系中，滴加结束后升温反应；优选地，滴加过程中控制体系温度；更优选地，所述体系温度为10-50℃，进一步优选20-30℃。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述氰基化试剂的摩尔量为所述化合物12的1.0-1.5倍，优选1.1、1.2、1.3或1.4倍，更优选1.1倍；优选地，所述反应的温度为110-140℃，进一步优选120-130℃。6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于：所述方法还包括后处理的步骤，所述后处理的步骤包括：向反应体系中加入有机相溶剂和水相溶剂，萃取，洗涤，浓缩有机相，即得；优选地，所述有机相溶剂为氯代烃，优选二氯甲烷；所述水相溶剂为水；优选地，所述后处理的步骤包括：向反应体系中加入有机相溶剂和水相溶剂，萃取，洗涤，浓缩有机相，打浆，即得；优选地，所述有机相溶剂为氯代烃，优选二氯甲烷；所述水相溶剂为氨水；所述打浆采用烷烃来完成，优选正庚烷。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述化合物12的制备方法包括：化合物11在有机溶剂和溴化试剂的存在下反应生成化合物12，优选地，所述有机溶剂为链状或环状酰胺类中任意一种或多种的组合，优选n,n-二甲
基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺中的一种或两种的组合；优选地，所述溴化试剂为nbs、dbh、dbba、nbp或tbca；更优选地，所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺，所述溴化试剂为nbs；优选地，所述方法包括：将所述溴化试剂或者所述溴化试剂和所述有机溶剂的体系滴加到所述化合物11和所述有机溶剂的体系中，滴加结束后升温反应；优选地，滴加过程中控制体系温度；更优选地，所述体系温度为-5～5℃，进一步优选0℃。8.根据权利要求1-7所述的方法，其特征在于：所述方法的具体步骤为：向反应瓶中加入n,n-二甲基甲酰胺、化合物11，搅拌溶解，冰浴条件下滴加nbs的n,n-二甲基甲酰胺溶液，滴加结束后自然升温至室温反应；反应结束后滴加亚硫酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，得化合物12；向反应瓶中加入cucn、n,n-二甲基甲酰胺，搅拌，将上述步骤所得的化合物12滴加到反应瓶中，控制滴加时间和温度，滴加结束后升温反应；反应结束后降温至室温，加入氨水和二氯甲烷，搅拌，萃取，收集二氯甲烷层，饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，收集有机层，浓缩，得粗品，粗品采用正庚烷打浆得化合物15。9.一种制备式a所示异硫氰酸芳基酯化合物的方法，包括如下步骤：其中，p为氨基保护基；1)化合物15在硫氰酸盐和氨基保护剂的存在下生成化合物15-1；优选地，所述化合物15由根据权利要求1-8中任一项所述的方法制备而成；2)化合物15-1脱除氨基保护基，生成化合物15-2；3)化合物15-2脱除氨气，生成式a化合物；优选地，所述硫氰酸盐为硫氰酸铵、硫氰酸钠、硫氰酸钾、硫氰酸镁或硫氰酸锰中的任意一种，更优选硫氰酸铵；优选地，所述氨基保护基为烷氧羰基、酰基或烷基中的任意一种；进一步优选地，所述烷氧羰基为苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基或三甲基硅乙氧羰基中任意一种；所述酰基为邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基或苯甲酰基中任意一种，更优选苯甲酰基；所述烷基为三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基中任意一种。10.一种制备式a所示异硫氰酸芳基酯化合物的方法，所述方法包括：化合物12在溶剂和氰基化试剂的存在下反应生成化合物15，化合物15通过根据权利要求9所述的方法生成式a所示化合物，
优选地，所述化合物15由根据权利要求1-8中任一项所述的方法制备而成。11.化合物15在制备具有式i或式ii所示结构的化合物中的用途，其中，所述化合物15由根据权利要求1-8中任一项所述的方法制备而成：12.一种制备式ii所示化合物的方法，所述方法包括：以化合物15为原料，以二硫化碳为反应试剂，在有机碱和有机溶剂的存在下反应生成式ii所示化合物，优选地，所述化合物15由根据权利要求1-8中任一项所述的方法制备而成；优选地，所述有机碱为三乙胺、吡啶、n,n-二异丙基乙胺、三乙烯二胺、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、4-二甲氨基吡啶、n-甲基吗啉、四甲基乙二胺中的至少一种，更优选三乙烯二胺；优选地，所述有机溶剂为烷基酮类，更优选为丙酮、丁酮或甲基异丁基酮，进一步优选丙酮；优选地，所述二硫化碳的摩尔量为所述化合物15的1-3倍，更优选1.2、1.5或2.0倍，进一步优选1.2倍；优选地，所述有机碱的摩尔量为所述化合物15的0.1-1倍，更优选为0.2-0.8倍，进一步优选0.4-0.5倍。
技术总结
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种异硫氰酸芳基酯的制备方法。本发明采用芳基溴和氰基化试剂为原料进行氰基化反应，通过一步法得到芳基腈，然后再与非硫光气试剂反应生成异硫氰酸芳基酯。本发明制备过程中无需乙酰基保护基保护，减少了反应步骤，原子经济性和反应总收率大大提高；且在反应过程中提出了革除硫光气制备异硫氰酸芳基酯的技术方案，环境更为友好，适合工业化放大生产。适合工业化放大生产。适合工业化放大生产。
