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氧固醇及其结合蛋白相关蛋白在癌症中的作用

武官敏 王 欢 金 晔 梁 健 韩晓菲△

（辽宁省糖脂代谢研究重点实验室，大连大学生命科学与技术学院，大连１１６６２２）

摘要 氧固醇是在人体内形成或摄入饮食中的胆固醇的氧化衍生物，是当前分子流行病学和肿瘤

学探索的目标之一。氧固醇具有多种功能，能够调节肝脏Ｘ受体（ｌｉｖｅｒＸｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＬＸＲ）、氧固醇结

合蛋白（ｏｘｙｓｔｅｒｏｌｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ，ＯＳＢＰ）及其相关蛋白（ｏｘｙｓｔｅｒｏｌｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓ，

ＯＲＰｓ）等受体的活性，进而参与胆固醇代谢、调节酶活性、介导细胞内信号传导途径。现有的证据

表明，氧固醇及其结合蛋白与包括癌症在内的许多人类疾病有关，但氧固醇家族成员功能复杂，其

在不同癌症病理发展中的作用尚未有定论。针对这一问题，本文总结了氧固醇家族及其ＯＳＢＰ／

ＯＲＰｓ在主要癌症中的作用，为进一步研究氧固醇分子及其受体在癌症进展中的机理和针对性的诊

断治疗提供基础。

关键词 氧固醇；ＯＳＢＰ／ＯＲＰｓ；癌症

中图分类号 Ｒ７３０

一、概论

氧固醇（Ｏｘｙｓｔｅｒｏｌｓ）是胆固醇或其前体的氧化

衍生物，含有众多家族成员，可通过酶促或自由基氧

化途径产生［１］。胆固醇的氧化是在侧链或甾醇核

的一个或多个位点上引入含氧官能团，例如：羟基、

酮基、羧基、过氧基和环氧基等。酶促氧化途径由细

胞色素Ｐ４５０（ＣＹＰ）家族的酶和胆固醇２５羟化酶

（ＣＨ２５Ｈ）介导，将胆固醇侧链氧化产生２４羟基胆

固醇（２４ＨＣ）、２５羟基胆固醇（２５ＨＣ）、２７羟基胆

固醇（２７ＨＣ）或其他产物（Ｌｕｌｉａｎｏ等，２０１１）。而大

多数氧固醇的产生途径是活性氧自由基（ＲＯＳ）介导

的非酶促途径，胆固醇的类固醇核被氧化并产生环

氧基固醇，主要是环Ｂ氧固醇，例如，６羟基胆固醇

（６ＨＣ）、７

α

／

β

羟基胆固醇（７

α

／

β

ＨＣ）和７酮胆固

醇（７ＫＣ）（图１）。

氧固醇是人体中的活性分子，它们对胆固醇稳

态的影响是众所周知的。近年来，由于氧固醇在细

胞膜结构中的功能，以及它们参与免疫系统的生理

作用、在神经元发育等方面的新发现，氧固醇引起了

越来越多学者的研究兴趣［３，４］。氧固醇结合蛋白

图１ 常见氧固醇的结构［２］

国家自然科学基金（８１４００３３７；８１６７３４１７）；辽宁省教育厅科学研究经费项目（Ｌ２０１９６０３）资助课题

△通讯作者 ｈｅｌａｒｐｍｉ１６４０＠１２６．ｃｏｍ

（ＯＳＢＰ）及其相关蛋白（ＯＲＰｓ）是一个进化保守的脂

质结合蛋白家族，与多种细胞活动相关。ＯＳＢＰ／

ＯＲＰｓ的核心功能似乎是以一种非囊泡性的方式在

细胞膜之间移动脂质。随着新一代分析技术的发展

和应用，许多实验证据表明，氧固醇及其受体能够影

响多种信号通路，并与各种疾病病理有关，包括神经

退行性疾病、２型糖尿病、动脉粥样硬化和癌症等。

氧固醇家族已经成为了当前分子流行病学和肿瘤学

探索的主要目标之一，在这里以激素依赖性癌症和

消化道癌症为重点阐述氧固醇分子及ＯＳＢＰ／ＯＲＰｓ

家族成员在癌症中的生物学作用。

二、氧固醇与激素依赖性癌症

激素依赖性癌症（ｈｏｒｍｏｎｅｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃａｎｃｅｒｓ）

是世界上最常见的癌症之一，包括男性的前列腺癌

和睾丸癌、女性的乳腺癌、卵巢癌等。有研究证据表

明，氧固醇分子与这些肿瘤的发生、发展有关［５］。

目前激素依赖性癌症的治疗方法花费较高，并且复

发的风险较高，比如抗激素疗法和放射疗法等。先

进的质谱分析平台的出现，使研究人员能够全面剖

析癌症病理上的变化，最近的发现将这种治疗抗性

部分归因于氧固醇的代谢异常，我们将概述氧固醇

乳腺癌和前列腺癌领域的主要发现。

（一）氧固醇与乳腺癌 迄今为止，乳腺癌

（ｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ）仍是影响世界女性健康的最常见癌

症，其发病率约为１／８，预计其发病率和死亡率还会

在未来５～１０年内显著增加［６］。雌激素受体（ｅｓｔｒｏ

ｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＲ）

α

诱导的信号转导控制了大多数

乳腺癌的生长。研究显示，在ＥＲ阳性乳腺癌患者

中，正常组织中的氧固醇分子２７ＨＣ的含量比健康

对照者要高，肿瘤组织中的２７ＨＣ还要更高（Ｗｕ

等．２０１７）。

氧固醇分子具有加速肿瘤细胞增殖、迁移和侵

袭的能力。癌细胞的转移是癌症发展的重要阶段，

乳腺癌的复发性仍然是主要的临床问题。乳腺癌的

转移通常向骨骼侵袭，Ｊｅａｎｅ等（２００６）研究者发现

由人骨肉瘤细胞（ＭＧ６３）细胞合成和释放的氧固醇

能够促进人乳腺癌细胞（ＭＣＦ７）和人乳腺癌细胞

（ＭＤＡＭＢ２３１）乳腺癌细胞的迁移，表明氧固醇是

刺激乳腺癌患者骨转移的重要激动剂。２７ＨＣ是由

胆固醇通过酶ＣＹＰ２７Ａ１形成的氧固醇，是血浆中最

丰富的胆固醇代谢产物，也是第一个被表征出的内

源性选择性ＥＲ调节剂（ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｍｏｄｕｌａｔｏｒ，

ＳＥＲＭ）。Ｕｍｅｔａｎｉ等（２００７）报道２７ＨＣ能够与ＥＲ

结合并影响其转录调控和活性。在ＭＣＦ７细胞暴

露于氧固醇２７ＨＣ后，２７ＨＣ会调控ＬＸＲ蛋白的基

因表达，使细胞内Ｅ钙粘蛋白（Ｅｃａｄｈｅｒｉｎ）和

β

连

环蛋白分子（

β

ｃａｔｅｎｉｎｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）的表达降低，导致

癌细胞活动性增加，这表明２７ＨＣ在乳腺癌上皮间

质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）过程

中的作用（Ｔｏｒｒｅｓ等．２０１１）。２７ＨＣ还可以降低Ｐ５３

的活性和表达，促进ＭＣＦ７细胞中的生长和增

殖［７］。与此研究一致的是，Ｂａｅｋ等［８］的研究表明

２７ＨＣ可以作为内源性ＳＥＲＭ作用，在心血管系统

模型中，２７ＨＣ充当ＥＲ的拮抗剂，而在成骨细胞和

ＥＲ阳性乳腺癌细胞中充当部分激动剂。在ＥＲ阳

性乳腺癌的动物模型中，２７ＨＣ的部分激动剂活性

足以支持肿瘤的生长，同时２７ＨＣ可以作为ＬＸＲ的

强激动剂起作用，并且与其他合成的ＬＸＲ激动剂相

似，它可以诱导乳腺癌细胞ＥＭＴ中上皮向间质转化

的标志物的表达。

另一项研究显示氧固醇家族的２５ＨＣ也参与

了乳腺癌的进展，２５ＨＣ可作为ＥＲ的激动配体，诱

导雌激素受体

α

靶基因（ＥＳＲ１；ＯＭＩＭ：１３３４３０）的表

达增强ＭＣＦ７细胞的增殖（Ｌａｐｐａｎｏ等．２０１１）。

Ｗａｎｇ等［９］的研究显示７ＫＣ能够上调ＭＣＦ７细胞

中ＥＲ和ｍＴＯＲ依赖性途径中Ｐ糖蛋白（Ｐｇｌｙｃｏｐｒｏ

ｔｅｉｎ）的表达进而降低阿霉素对肿瘤细胞的细胞毒

性。有趣的是，用芳香酶抑制剂（ＡＩｓ）治疗的乳腺

癌患者在治疗２８天后显着增加血浆２７ＨＣ水平显

著升高，而２５ＨＣ水平则适度升高，显示这些氧固

醇可以替代雌激素来激活ＥＲ介导的表达，并可能

在抵抗靶向治疗中发挥潜在作用［１０］。这些研究显

示氧固醇分子作为新抗癌策略的研究潜力，可以为

癌症治疗、预后提供有价值的生化靶标。

长期以来，人们一直怀疑胆固醇及其向氧固醇

５，６环氧化合物（５，６ＥＣ）的转化会导致乳腺癌。

胆固醇环氧水解酶（ＣｈＥＨ）会将５，６ＥＣ代谢为胆

固醇３，５，６三醇（ＣＴ），然后通过１１

β

羟基类固醇

脱氢酶２型（１１

β

ＨＳＤ２）转化为６氧代胆甾醇３

β

，

５

α

二醇氧固醇（ＯＣＤＯ）。研究人员发现，在来自患

者的乳腺肿瘤中，ＯＣＤＯ的产生以及与产生ＯＣＤＯ

的途径有关的酶（即ＣｈＥＨ亚基和ＨＳＤ２）的表达均

高于正常组织［１１］。Ｍａｕｄ等学者研究确定了５，６

ＥＣ下游的一种新陈代谢过程，该过程独立于雌激素

受体

α

的表达而促进了癌变。１１

β

ＨＳＤ２能够调节

糖皮质激素的代谢，其与糖皮质激素受体结合而显

示出乳腺癌的肿瘤启动子特性，并且与它们的雌激

素受体状态无关，这一研究发现揭示了以氧固醇分

子家族中胆固醇５，６环氧化物为中心的乳腺癌新

癌变途径［１２］。

（二）氧固醇及其核受体与前列腺癌 前列腺

癌（ＰＣａ）是西方男性中最常见的恶性肿瘤，与乳腺

癌一致，属于激素依赖型。ＰＣａ需要雄激素才能生

长，雄激素剥夺一直是治疗的主要策略（Ｙａｄａｖ等．

２０１２）。虽然尚未明确ＰＣａ的发生机制，但与雌激

素类似，雄激素作用是通过受体蛋白雄激素受体

（ａｎｄｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＲ）介导的。ＡＲ引发前列腺癌

细胞的增殖，增加癌症患者的生命风险。

ＡＲ能够调节氧固醇的下游靶标ＬＸＲ蛋白的表

达和活性来促进细胞胆固醇积累，这表明氧固醇的

潜在调节作用（Ｋｒｙｃｅｒ等．２０１１）。此外，ＡＲ还能固

醇调节蛋白２（ＳＲＥＢＰ２）转录因子和ＡＴＰ结合盒转

运蛋白Ａ１（ＡＢＣＡ１）和Ｇ１（ＡＢＣＧ１）的表达，从而导

致胆固醇水平的升高［１３］。Ｒａｚａ等［１４］研究中发现氧

固醇２７ＨＣ在人前列腺上皮细胞（ＲＷＰＥ１）中的可

以刺激细胞增殖并增强前列腺特异性抗原（ＰＡＳ）表

达和雄激素受体（ＡＲ）转录活性，促进前列腺癌的进

展。此外，２７ＨＣ可以抑制由多西他赛诱导的肿瘤

细胞凋亡，从而引起细胞耐药性。但另一方面，氧固

醇家族成员胆固醇３，５，６三醇（ＣＴ）作为活性较高

的成员，Ｌｉｎ等（２０１３）发现使用氧固醇ＣＴ能剂量依

赖型的抑制前列腺癌细胞模型中的集落形成和细胞

增殖，而对于皮下接种前列腺细胞瘤的裸鼠，连续口

服ＣＴ三周，能够明显抑制皮下肿瘤的生长，该研究

者提出ＣＴ可能是治疗晚期转移性前列腺癌的潜在

治疗剂。

三、氧固醇与消化道肿瘤

随着肥胖在全世界范围的流行，胃肠道（胃、

肠、胰腺、肝脏等）恶性肿瘤的患病几率也不断增

加。研究证据表明，氧固醇在这些癌症病理过程中

的作用非常复杂，且其具体机制尚不明确。

Ｂｉａｓｉ等（２００９）研究者认为氧固醇在结肠腺癌

细胞系中发挥抗增殖和促凋亡作用，他们用７

α

ＨＣ、

７

β

ＨＣ、７ＫＣ、

α

环氧固醇（

α

ＣＥ）和

β

环氧固醇（

β



ＣＥ）的氧固醇混合物处理ＣａＣｏ２导致细胞中胱天

蛋白酶３和７（ｃａｓｐａｓｅｓ３／７）活化并在体外释放细胞

色素ｃ，促进细胞氧化应激和炎症的发生。而７

β



ＨＣ的作用比其他氧固醇家族成员强，单独使用能

抑制人结肠癌细胞（ＣａＣｏ２）生长并诱导凋亡。但

是氧固醇的对于ＣａＣｏ２的凋亡机制尚不清楚，有研

究者认为结肠癌细胞对氧固醇的依赖性凋亡主要由

其激活ＮＡＤＰＨ氧化酶ＮＯＸ１产生的ＲＯＳ介导，基

于７

β

ＨＣ等氧固醇诱导细胞凋亡的机制，正在成为

结肠癌新的治疗策略［１５］。

此外，在结肠肿瘤细胞系（ＤＬＤ１）中，２５ＨＣ能

够诱导细胞失巢凋亡，即响应于锚定丧失的程序性

细胞死亡。与在其他癌症中类似，氧固醇通过靶向

调控结肠直肠癌细胞中的ＬＸＲ受体而具有抗增殖

作用，作为固醇传感器的ＬＸＲ蛋白激活能够抑制结

肠直肠癌细胞系和小鼠结肠直肠肿瘤的增殖。最新

的研究显示，氧固醇分子２５ＨＣ能够降低人胃癌细

胞对５氟尿嘧啶（５ＦＵ）的敏感性，这表现为细胞增

殖的增加和细胞凋亡的减少［１６］。然而，氧固醇的促

炎症作用也潜在地导致肠道中癌症的发展，氧固醇

的存在能够调节肿瘤坏死因子

α

（ＴＮＦ

α

）和白介

素１

β

（ＩＬ１

β

）在内的炎性细胞因子的表达和合成、

转录因子ＴＧＦ

β

１在成纤维细胞和巨噬细胞中的表

达，增强细胞的炎症反应。

作为氧固醇在人体中产生的代谢关键酶细胞色

素Ｐ４５０蛋白家族，其表达水平与氧固醇的含量之间

关系密切。在大肠癌样本中评估了细胞色素Ｐ４５０

蛋白的水平后发现其的过度表达与癌症预后存在联

系。氧固醇２７ＨＣ代谢酶ＣＹＰ２７Ａ１和ＣＹＰ７Ｂ１的

水平与乳腺癌患者的预后相似。ＣＹＰ２７Ａ１的高表

达与患者预后不良相关，而ＣＹＰ７Ｂ１的水平升高与

患者的预后良好相关，说明了２７ＨＣ在大肠癌中的

潜在作用［１７］。

胆管癌是胆管上皮的恶性癌，也可以通过氧固

醇调节。例如，氧固醇２２ＨＣ可以激活激活ｐ４２／４４

和ｐ３８ＭＡＰＫ通路，增强环氧合酶２（ＣＯＸ２）的转

录表达，从而促进肿瘤进展（Ｊｕｓａｋｕｌ等．２０１１）。此

外，Ｈａｉｇｈ等（２００１）利用ＧＣＭＳ首次在新鲜胆汁中

发现氧固醇，这些氧化衍生物可能与感染有关，并且

在胆管癌的发病中起作用。研究发现，在这种情况

下，胆汁中的白细胞是氧固醇形成的原因。此外，在

胆管癌患者中发现了几种氧固醇结合蛋白（ＯＳＢＰｓ）

水平的增加，表明氧固醇通过ＯＳＢＰｓ参与了这种癌

症的进展，我们将在后文阐述［１８］。

Ｊｕｓａｋｕｌ等（２０１６）在被肝吸虫感染的仓鼠中观

察到氧固醇ｃｈｏｌｅｓｔａｎ３

β

，５

α

，６

β

三醇和３酮胆甾

４烯的增加，并发现这些氧固醇分子能够诱导人胆

管细胞（ＭＭＮＫ１）中的线粒体凋亡和ＤＮＡ片段化。

氧固醇与活性氧和脂质过氧化产物一起导致ＤＮＡ

损伤导和不正确修复，进一步推动肿瘤细胞发生。

肝细胞癌（ＨＣＣ）代表肝脏中最常见的原发性

恶性肿瘤。它通常与慢性乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）或

丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）感染，黄曲霉毒素和酒精性肝

硬化有关［１９］。在患有肝癌的大鼠模型中，血清氧固

醇水平升高（Ｈｉｒａｙａｍａ等．２００６）。与此观察结果一

致，在慢性丙型肝炎患者血清氧固醇代谢谱中４

β



ＨＣ，７

α

ＨＣ和２５ＨＣ水平分别升高了２９％、２３６％

和４４％，即使使用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林进

行抗病毒治疗，这些氧固醇的含量仍然增加，氧固醇

可能是预防肝癌发生和抑制患者疾病进展的新靶

标［２０］。另一方面，在人类肝癌细胞（ＨｅｐＧ２）中氧固

醇结合蛋白８（ＯＲＰ８）能促进Ｆａｓ／ＦａｓＬ途径介导的

细胞凋亡，并且还能够过表达介导２５ＨＣ在ＨｅｐＧ２

中的细胞毒性（Ｌｉ等，２０１６）。氧固醇还影响胰腺组

织中的癌发生，例如胰腺神经内分泌肿瘤（ｐＮＥＴ）的

发展。ｐＮＥＴ的肿瘤发生伴随着２４ＨＣ形成酶

ＣＹＰ４６Ａ１的高表达，并且２４ＨＣ能够募集具有促肿

瘤活动的中性粒细胞，并因此促进血管生成（Ｓｏｎｃｉｎｉ

等．２０１６）。此另外，在各种胰腺细胞系中，氧固醇

结合蛋白相关蛋白５（ＯＲＰ５）的表达与侵袭性相关，

并且ＯＲＰ５的表达水平与胰腺肿瘤的患者的侵袭和

预后不良有关（Ｋｏｇａ等．２００８）。

四、ＯＳＢＰ／ＯＲＰｓ与癌症

大量证据表明，氧固醇可以通过过氧固醇结合

蛋白（ＯＳＢＰ）及其相关蛋白（ＯＲＰｓ）调节炎症和信号

传导途径，或发挥癌变和增殖作用［２１］。然而，目前

尚不清楚ＯＳＢＰ／ＯＲＰｓ家族成员在癌细胞的起始和

进展中所起的确切机制及其在这些过程中的作用。

氧固醇结合蛋白（ＯＳＢＰ）及其相关蛋白（ＯＲＰｓ）

构成一个庞大的脂质结合蛋白家族，可调节细胞中

的氧固醇代谢和生物活性。在哺乳动物细胞中，

ＯＳＢＰ／ＯＲＰｓ蛋白家族由十二个基因编码，由于交替

的剪接和转录，该基因会产生十五种蛋白质。在细

胞内，不同种类的膜脂组织分布不均，这由不同细胞

器的功能决定。但适当的膜脂质分布或代谢被破坏

会造成严重后果，比如多种疾病，包括癌症，代谢紊

乱和神经退行性疾病。膜脂质分布不均主要取决于

控制细胞内脂质运输的机制。在膜接触部位（ｍｅｍ

ｂｒａｎｅｃｏｎｔａｃｔｓｉｔｅ，ＭＣＳ），通过脂质转移蛋白的非囊

泡运输脂质已经成为细胞器膜之间脂质交换的主要

途径。例如，脂质转移蛋白ＯＳＢＰ定位于内质网

（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ，ＥＲ）和高尔基体接触部位，

在此处它与４磷酸磷脂酰肌醇（ＰＩ４Ｐ）交换固醇［２２］。

除了感知和移动脂质外，ＯＳＢＰ和各种ＯＲＰｓ也

在细胞信号通路的调节中发挥作用。重要的是，越

来越多的证据表明ＯＳＢＰ／ＯＲＰｓ家族的某些成员与

癌症有关。事实上，ＯＳＢＰ胆固醇的相互作用被证

明介导了由ＯＳＢＰ、胆固醇和丝氨酸／苏氨酸磷酸酶

ＰＰ２Ａ组成的寡聚体的组装。这种寡聚体磷酸酶基

本上控制细胞外信号调节激酶（ＥＲＫ）信号通路。

由于ＥＲＫ信号通路与癌症的发展密切相关，这项研

究的结果表明，ＯＳＢＰ和其他ＯＲＰｓ可能在调节细胞

信号和癌症发展中发挥重要作用［２１］。例如，ＯＲＰ３

在白细胞和多种类型的上皮细胞中大量表达，并且

在某些形式的白血病和实体瘤中检测到该蛋白的表

达升高，这表明该蛋白可能以促进恶性生长的方式

调节细胞信号传导和粘附（Ｓｔｅｆａｎ等．２０１１）。

ＯＲＰ４最近被鉴定为具有细胞生长调节活性的

哺乳动物ＯＲＰ，在人体中被表达为三个重要变体：

ＯＲＰ４Ｌ、ＯＲＰ４Ｍ和ＯＲＰ４Ｓ（Ｗａｎｇ等，２００２）。研究

者发现与ＯＳＢＰ相似，ＯＲＰ４与胆固醇和ＰＩ４Ｐ结合

能够促进细胞增殖和存活。在未转化的肠上皮细胞

（ＩＥＣ）１８中，ＯＲＰ４的沉默迅速激活了具有凋亡特

征的细胞死亡途径，包括ＤＮＡ片段化、核小体释放、

ＪＮＫ磷酸化、ｃａｓｐａｓｅ３和核ＰＡＲＰ蛋白水解。在人

致癌基因ＨＲＡＳ转化的大鼠回肠上皮细胞（ＩＥＣ

１８）中，ＯＲＰ４高表达，ＯＲＰ４沉默介导的凋亡反应消

失。另一方面，ＯＲＰ４在ＩＥＣＲＡＳ克隆中的过表达可

以促进致癌转化。在人胚胎肾细胞２９３（ＨＥＫ２９３）

和海拉细胞系（ＨｅＬａ）中沉默所有ＯＰＲ４变体，可以

抑制细胞增殖，导致生长停滞。最近的一项研究也

报道了ＯＲＰ４Ｌ促进宫颈癌细胞（ＨｅＬａ、Ｃ３３Ａ和

ＣａＳｋｉ）的增殖［２３］，在这一点上，ＯＲＰ４Ｌ通过增强细

胞内Ｃａ２＋信号来维持癌细胞的生长。

ＯＲＰ５是一种尾部锚定的内质网膜蛋白，其功

能是细胞内膜之间的脂质转运蛋白（Ｍａｅｄａ等．

２０１３）。ＯＲＰ５的表达与癌细胞侵袭和转移增加有

关，因为适当的细胞内胆固醇运输对于ｍＴＯＲ信号

传导至关重要，ＯＲＰ５的磷脂酰丝氨酸转运可能会

驱动某些癌细胞中的ｍＴＯＲＣ１活化，从而促进细胞

增殖。ＯＲＰ５会在胰腺癌细胞中高表达，仓鼠和人

胰腺癌细胞的侵袭率均因ＯＲＰ５过表达而增强，而

因ＯＲＰ５缺失而降低（Ｋｏｇａ等．２００８）。重要的是，

对临床样本的分析表明，人类胰腺癌预后不良与

ＯＲＰ５的高表达水平有关，组织芯片分析显示ＯＲＰ５

在肺肿瘤组织中高表达，特别是在转移阳性病例的

肺组织中。ＯＲＰ５的过度表达与癌细胞侵袭和肿瘤

进展呈正相关尚不清楚［２４］。Ｄｕ等［２５］学者的研究

显示ＯＲＰ５表达与ｍＴＯＲＣ１信号正相关，并且ＯＲＰ５

至少部分地通过激活ｍＴＯＲＣ１刺激细胞增殖。

除ＯＳＢＰ、ＯＲＰ４和ＯＲＰ５外，ＯＳＢＰ／ＯＲＰｓ家族

其他一些成员也与癌症有关［２２］。例如，包括淋巴

瘤、结直肠腺癌、骨肉瘤和睾丸癌在内的许多恶性肿

瘤都与ＯＲＰ３表达升高有关。过度磷酸化的ＯＲＰ３

通过选择性地与ＥＲ膜蛋白ＶＡＰＡ相互作用来刺激

ＲＲＡＳ信号，ＯＲＰ３ＶＡＰＡ相互作用也增强Ａｋｔ信号

和

β

１整合素活性（Ｗｅｂｅｒ等．２０１５）。此外，ＯＲＰ８

是ＯＲＰ５的同源基因，在许多癌症类型中高度表达。

然而，临床人类肝癌（ＨＣＣ）组织中发现ＯＲＰ８表达

下调，而降低ＯＲＰ８表达的ｍｉｃｒｏＲＮＡ却上调。

ＯＲＰ８的表达是肝癌细胞凋亡所必需的，但ＯＲＰ８如

何调控细胞凋亡仍有待确定（Ｚｈｏｎｇ等．２０１５）。

五、结语与展望

氧固醇分子及ＯＳＢＰ／ＯＲＰｓ家族具有很高的潜

在研究价值，是近年来分子流行病学和肿瘤学探索

的目标之一，大量证据表明氧固醇及ＯＳＢＰ／ＯＲＰｓ家

族的成员可能导致癌症发展。然而，目前尚不清楚

其在癌细胞的起始和进展中所起的确切机制及其在

这些过程中的作用，并且氧固醇家族在人体不同癌

症中的作用非常复杂，不是单一的保护或破坏作用，

学者们需要更进一步研究，以确认其在肿瘤预防、治

疗中的重要作用。彻底阐明氧固醇分子及ＯＳＢＰ／

ＯＲＰｓ家族成员在人肿瘤细胞中所起的作用，将有助

于提供恶性肿瘤新的治疗策略，改善癌症患者的早

期诊断和治疗。与氧固醇作用有关的某些蛋白质已

被认为是癌症治疗药物设计的潜在靶标和新预后生

物标志物，例如：ＬＸＲ受体，氧固醇合成酶细胞色素

Ｐ４５０家族。但鉴于机体循环中发现的大多数氧固

醇浓度相当低，关于氧固醇致癌途径的数据仍然非

常有限［２６］，未来建立新的生物分析技术和新颖的实

验动物模型将帮助我们揭示氧固醇及其ＯＳＢＰ／

ＯＲＰｓ家族在癌症中的作用，发掘其作为癌症治疗的

新靶标的潜力。

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

３１３～３１７．

７ ＲａｚａＳ，ＯｈｍＪＥ，ＤｈａｓａｒａｔｈｙＡ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｍｅ

ｔａｂｏｌｉｔｅ２７ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｒｅｇｕｌａｔｅｓｐ５３ａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｉｎ

ｃｒｅａｓｅｓｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｖｉａＭＤＭ２ｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ．

ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍ，２０１５，４１０



１８７～１９５．

８ ＢａｅｋＡＥ，ＹｕＹＡ，ＨｅＳ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ

２７ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓ

ｔｈｒｏｕｇｈｉｔｓａｃｔｉｏｎｓｏｎｉｍｍｕｎｅｃｅｌｌｓ． ＮａｔＣｏｍｍｕｎ，２０１７，

８



８６４．

９ ＷａｎｇＣＷ，ＨｕａｎｇＣＣ，ＣｈｏｕＰＨ，ｅｔａｌ．７ｋｅｔｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ

ａｎｄ２７ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｄｅｃｒｅａｓｅｄｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ

ｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ：ｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｍＴＯＲｐａｔｈ

ｗａｙ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８



６６０３３～６６０５０．

１０ ＳｉｍｉｇｄａｌａＮ，ＧａｏＱ，ＰａｎｃｈｏｌｉＳ，ｅｔａｌ．Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｂｉｏ

ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｐａｔｈｗａｙａｓａｎｏｖｅｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｅｓ

ｔｒｏｇｅｎｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎｉｎｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｓｉｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃ

ｅｒ．ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１６，１８



５８．

１１ ＰｏｉｒｏｔＭ，ＳｏｕｌｅｓＲ，ＭａｌｌｉｎｇｅｒＡ，ｅｔａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｉｏ

ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｍｅｔａｂｏｌｉｃｆａｔｅａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎｏｆ６

ｏｘｏｃｈｏｌｅｓｔａｎ３ｂｅｔａ，５ａｌｐｈａｄｉｏｌ（ＯＣＤＯ），ａｔｕｍｏｒｐｒｏ

ｍｏｔｅｒａｎｄｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，２０１８，１５３



１３９～１４９．

１２ ＶｏｉｓｉｎＭ，ＤｅＭｅｄｉｎａＰ，ＭａｌｌｉｎｇｅｒＡ，ｅｔａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ

ｏｆａｔｕｍｏｒｐｒｏｍｏｔｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｉｎｈｕｍａｎｂｒｅａｓｔ

ｃａｎｃｅｒｓａｃｔｉｎｇｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｐｒｏｃ

ＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ

，２０１７，１１４



Ｅ９３４６～Ｅ９３５５．

１３ ＢｏｕｓｓｅｔＬ，ＲａｍｂｕｒＡ，ＦｏｕａｃｈｅＡ，ｅｔａｌ．Ｎｅｗｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎ

ｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｔｕｍｏｒｔｈｅｒａｐｙ：ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ

ｏｆｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｔｈｅｓｐｅｃｉｆｉｃｒｏｌｅｏｆｌｉｖｅｒＸｒｅｃｅｐ

ｔｏｒｓ．ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉ，２０１８，１９．

１４ ＲａｚａＳ，ＭｅｙｅｒＭ，ＳｃｈｏｍｍｅｒＪ，ｅｔａｌ．２７Ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌｅｓ

ｔｅｒｏｌｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｄｏｃｅｔａｘ

ｅｌｉｎｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｐｒｏｓｔａｔｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ．ＭｅｄＯｎ

ｃｏｌ，２０１６，３３



１２．

１５ ＢｉａｓｉＦ，ＣｈｉａｒｐｏｔｔｏＥ，ＳｏｔｔｅｒｏＢ，ｅｔａｌ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅｏｆｃｅｌｌ

ｄａｍａｇｅｉｎｄｕｃｅｄｂｙｍａｊｏｒｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆａｄｉｅｔｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ

ｍｉｘｔｕｒｅｏｆｏｘｙｓｔｅｒｏｌｓｉｎｈｕｍａｎｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒＣａＣｏ２ｃｅｌｌ

ｌｉｎｅ．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，２０１３，９５



６３２～６４０．

１６ ＷａｎｇＳ，ＹａｏＹ，ＲａｏＣ，ｅｔａｌ．２５ＨＣｄｅｃｒｅａｓｅｓｔｈｅｓｅｎｓｉ

ｔｉｖｉｔｙｏｆｈｕｍａｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｔｏ５ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌａｎｄ

ｐｒｏｍｏｔｅｓｃｅｌｌｓｉｎｖａｓｉｏｎｖｉａｔｈｅＴＬＲ２／ＮＦｋａｐｐａＢｓｉｇｎａｌｉｎｇ

ｐａｔｈｗａｙ．ＩｎｔＪＯｎｃｏｌ，２０１９，５４



９６６～９８０．

内质网应激与自噬交互作用在

糖尿病肾病发病中的作用

庞欣欣１ 邢玉凤２ 彭紫凝２ 张雅歌２ 石秀杰２ 韩佳瑞１，２，

△

（１河南省中医院（河南中医药大学第二附属医院）肾病科，郑州４５０００２；

２河南中医药大学第二临床医学院，郑州４５００４６）

摘要 内质网应激和自噬是维持细胞内环境稳态的重要方式。研究表明，糖尿病肾病中多种刺激

因素可以导致内质网应激和自噬的激活，这两者之间存在复杂的交互作用，可能在糖尿病肾病进展

中发挥重要作用。一般情况下，轻微刺激使内质网应激与自噬适度激活协同发挥对肾脏细胞的保

护作用。当刺激因素不能被有效缓解时，内质网应激与自噬之间的交互作用由协调保护性，变为失

衡破坏性，进一步推动糖尿病肾病病程进展，这可能是糖尿病肾病未来治疗的新靶点。本文主要针

对近年来内质网应激与自噬交互作用在糖尿病肾病发病中的作用机制及研究进展做一综述。

关键词 糖尿病肾病；内质网应激；自噬；交互作用

中图分类号 Ｒ５８７

糖尿病肾病（ｄｉａｂｅｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ，ＤＫＤ）是

糖尿病主要的微血管并发症之一，以蛋白尿、高血

糖、肾功能下降为主要临床表现，病理上可见到系膜

增生、肾小球硬化、肾小管间质纤维化等改变［１］。

ＤＫＤ发病机制复杂，目前认为主要与糖代谢紊乱、

炎症因子、氧化应激、遗传因素等有关［２］。临床上

治疗困难，多数患者不可避免地进展为终末期肾脏

病，需要透析治疗［３］。因此糖尿病肾病的发病机制

以及干预靶点仍需进一步探讨。

近年研究发现，内质网应激（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕ

ｌｕｍｓｔｒｅｓｓ，ＥＲＳ）与自噬被证实参与了ＤＫＤ的发病。

目前ＥＲＳ与自噬在ＤＫＤ中的具体作用和机制仍不

完全清楚，存在争议。此外，两者之间还存在着复

杂地相互调控关系［４］，其交互作用在ＤＫＤ发病以

及进展中可能发挥重要作用，有望成为ＤＫＤ新的

治疗靶点。本文主要针对近年来ＥＲＳ与自噬交

互作用在ＤＫＤ发病中作用机制的研究进展做一

综述。

河南省重点研发与推广专项（科技攻关）项目

（２０２１０２３１０５０５）；河南省高等学校重点科研项目计划

（１９Ａ３６０００９）；国家中医临床研究基地科研项目

（２０１９ＪＤＺＸ０６８）；河南省中医药拔尖人才培养项目

（２０１９ＺＹＢＪ１７）；全国中医药创新骨干人才培养项目资助

课题

△通讯作者 ｈａｎｊｒ２０１８＠１２６．ｃｏｍ

１７ ＳｗａｎＲ，ＡｌｎａｂｕｌｓｉＡ，ＣａｓｈＢ，ｅｔａｌ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎｏｆ

ｔｈｅｏｘｙｓｔｅｒｏｌｍｅｔａｂｏｌｉｓｉｎｇｅｎｚｙｍｅｐａｔｈｗａｙｉｎｍｉｓｍａｔｃｈｒｅ

ｐａｉｒｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔａｎｄｄｅｆｉｃｉｅｎｔｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，

２０１６，７



４６５０９～４６５２７．

１８ ＬａｂｉｂＰＬ，ＧｏｏｄｃｈｉｌｄＧ，ＰｅｒｅｉｒａＳＰ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｈｏｇｅｎｅ

ｓｉｓｏｆｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＢＭＣＣａｎｃｅｒ，２０１９，１９



１８５．

１９ ＫｏｖａＵ，ＳｋｕｂｉｃＣ，ＢｏｈｉｎｃＬ，ｅｔａｌ．Ｏｘｙｓｔｅｒｏｌｓａｎｄｇａｓ

ｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｃａｎｃｅｒｓａｒｏｕｎｄｔｈｅｃｌｏｃｋ．ＦｒｏｎｔＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，

２０１９，１０



４８３～４８３．

２０ ＩｋｅｇａｍｉＴ，ＨｏｎｄａＡ，ＭｉｙａｚａｋｉＴ，ｅｔａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｓｅｒｕｍ

ｏｘｙｓｔｅｒｏｌｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＣ

ｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈＲｅｓＣｏ，２０１４，４４６



７３６～

７４０．

２１ ＤｕＸ，ＴｕｒｎｅｒＮ，ＹａｎｇＨ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｏｘｙｓｔｅｒｏｌｂｉｎｄｉｎｇ

ｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｉｔｓｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｃａｎｃｅｒ．ＳｅｍｉｎＣｅｌｌＤｅｖ

Ｂｉｏｌ，２０１８，８１



１４９～１５３．

２２ ＬｉｕＨ，ＨｕａｎｇＳ．Ｒｏｌｅｏｆｏｘｙｓｔｅｒｏｌｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｒｅｌａｔｅｄ

ｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｍａｌｉｇｎａｎｔｈｕｍａｎｔｕｍｏｕｒｓ．ＷｏｒｌｄＪＣｌｉｎＣａｓｅｓ，

２０２０，８



１～１０．

２３ ＬｉＪＷ，ＸｉａｏＹＬ，ＬａｉＣＦ，ｅｔａｌ．Ｏｘｙｓｔｅｒｏｌｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ

ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ４Ｌｐｒｏｍｏｔｅｓｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｂｙｓｕｓｔａｉｎｉｎｇ

ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒＣａ２＋ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓｉｎｃｅｒｖｉｃａｌｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌ

ｌｉｎｅｓ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１６，７



６５８４９～６５８６１．

２４ ＰｉｅｔｒａｎｇｅｌｏＡ，ＲｉｄｇｗａｙＮＤ．Ｂｒｉｄｇｉｎｇｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄ

ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｏｘｙｓｔｅｒｏｌｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｆａｍｉｌｙ．

ＣｅｌｌＭｏｌＬｉｆｅＳｃｉ，２０１８，７５



３０７９～３０９８．

２５ ＤｕＸ，ＺａｄｏｏｒｉａｎＡ，ＬｕｋｍａｎｔａｒａＩＥ，ｅｔａｌ．Ｏｘｙｓｔｅｒｏｌ

ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ５（ＯＲＰ５）ｐｒｏｍｏｔｅｓｃｅｌｌ

ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｂｙａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｍＴＯＲＣ１ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．ＪＢｉｏｌ

Ｃｈｅｍ，２０１８，２９３



３８０６～３８１８．

２６ ＨｏｌｙＰ，ＫｌｏｕｄｏｖａＡ，ＳｏｕｃｅｋＰ．Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｏｆｇｅｎｅｔｉｃ

ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄｏｆｏｘｙｓｔｅｒｏｌｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｃａｎｃｅｒ．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，

２０１８，１５３



１０９～１３８．