组蛋白甲基化

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浅谈组蛋白修饰与基因调控研究进展

摘要：组蛋白是染色体基本结构—核小体的重要组成部分，其N—末端氨基酸残基可发生

乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等多种共价修饰。组蛋白修饰对基因表达的调控有类似

DNA遗传密码的调控作用。组蛋白修饰的相关研究，对认识相关基因的功能、进一步了解

基因的调控机制具有重要意义。

关键词:组蛋白修饰；基因调控

TheRearchProgressofHistonemodificationandGeneregulation

Abstract:-terminalamino

acidresiduescanoccuracetylation,methylation,phosphorylation,ubiquitinationandother

emodificationontheregulationofgeneexpressionsimilarDNA

emodificationofthestudyontheawarenessoftherelevant

genefunction,andfurtherunderstandingofgeneregulationmechanismisofgreatsignificance.

Keywords:Histonemodification;Generegulation

前言：展和多种生物基因序列尤其是人类基因序列的掌握，基因调控即遗传信息是如

何精密调控和准确表达的成为新的研究热点。基因表达是一个受多因素调控的复杂过程。

表观遗传学即DNA序列变化以外的可遗传的基因表达改变,这种影响基因转录活性而不

涉及DNA序列改变的基因表达调控方式可以使一些基因失活，导致病理的产生，其病因主

要是一些抑制基因被沉默或一些沉默的基因被激活从而导致基因表达的变化[1,2]。

在细胞里，DNA是以染色质的形式存在，核小体是染色质的基本组成单位[3-6]。从进

化的意义上说组蛋白是极端保守的，在各种真核生物中它们的氨基酸顺序，结构和功能都

十分相似。虽然如此，组蛋白仍可被修饰，如甲基化、乙酰基化、磷酸化和泛素化，这些

修饰都是可逆性修饰细胞对外在刺激做出的每一个反应几乎都会涉及到染色质活性的改

变一通过修饰组蛋白，变换组蛋白密码实现。组蛋白基化修饰DNA碱基功能，进而调控

基因转录和DNA修复，而且组蛋白基化作为一种记号，控制表观遗传水平。

1.1组蛋白甲基化、组蛋白去甲基化与基因调控

组蛋白甲基化与基因调控的关系

组蛋白赖氨酸的甲基化已成为转录的重要调控机制，在异染色质的形成、X染色体的失

活、基因组印迹、DNA修补及基因转录调控中有重要作用[1]。组蛋白的甲基化属于表型遗

传学的研究范畴，由不同的特异性组蛋白甲基转移酶(Histonemeihyltransferas,HMT)催化

形成。主要发生在赖氨酸(Lys)和精氨酸(Arg)的残基上[1,3]。催化赖氨酸Lys、和精氨酸Arg

残基的甲基转移酶有3个主要的蛋白家族：PRMT家族、SET域家族和非SET域家族的蛋

白质。识别组蛋白甲基化的3个蛋白基元：染色域(Chromodomain)、TUDOR域和WD40重

复域（WD-repeatdomain)；它们能够与甲基化的赖氨酸残基作用，这些基元被特定的甲基

化位点招募并日对不同生物发育起到一定的作用。组蛋白甲基化是一个动态的过程。它是

通过组蛋白甲基转移酶和去甲基化酶的相互作用，动态地调节组蛋白的甲基化状态，及其

与其他功能蛋白的相互作用，来调控基因转录的激活和抑制的生物学过程[7-12]。

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有研究表明组蛋白H3的第4,36,79位赖氨酸的甲基化使常染色质区的转录激活，而

第9,27和H4的第20位赖氨酸的甲基化则对转录有抑制作用。在裂殖酵母菌中组蛋白H3

的第4和36位赖氨酸的甲基化与转录的延伸相关。等研究发现组蛋白H3第36位赖氨酸

的甲基化对酵母菌属生物的正常生长和发育非常重要。在酵母中组蛋白H4第59位赖氨酸

的甲基化通过改变染色体结构而使相应基因沉默。最近的研究发现了一些新的甲基化位

点，即组蛋白H4上发生单、双甲基化的第55位的精氨酸，双甲基化的K31和甲基化的K77。

由于它们的被修饰残基均位于核小体的外表面，易于被修饰酶如组蛋白甲基化转移酶和组

蛋白乙酰化酶所接近，进而调控DNA与蛋白质之间的相互作用，并影响染色体的转录活性。

人组蛋白H4的第77位的氨基酸还参于DNA与核小体之间的连接，并且它与酵母中的H3-K79

所在的区域一样。组蛋白H3-K79的低甲基化对转录沉默及沉默信息调控蛋白的相互作用

有重要意义[1]。

组蛋白去甲基化与基因调控的关系

组蛋白甲基化一直被认为是不可逆的，是永久性的表观遗传标记。然而在2004年Shi

等人发现了真正的组蛋白去甲基酶，被命名为LSD1(lysinespecificdemethyla)LSD1可使

单、二甲基化的H3K4去甲基化，但不能使三甲基化的H3K4去甲基化。LSD1又叫KIAA0601，

pl10b，BHC110，NPAO，稳定存在于一些组蛋白去乙酰化酶复合物中。序列分析显LSD1

含有一个N端SWIRM(Swi3p,Rsc8pandMoira)结构域，很多与染色体相互作用的蛋白都含

有SWIRM结构域，一个C端FAD依赖的胺氧化酶结构域，从小分子胺到蛋白质都可能是胺

氧化酶的底物。根据序列同源性分析和功能结构域预测的结果以及LSD1存在于组蛋白去

乙酞化酶复合物中的现象，哈佛医学院的YangShi和他的同事认为LSD1可能是组蛋白赖氨

酸的去甲基化酶。否定了组蛋白赖氨酸甲基化是永久性的表观遗传标记这一概念[2,13-14]。同

时Ramin等人也报道，BHC复合物也使甲基化的组蛋白H3K4去甲基化，它是一个有两种酶

活性组成的多蛋白复合物：HDAC和BHC110、BHC110包含复合物能使甲基化H3K4去甲

基化并且比重组的BHC110高出5倍。研究发现，活体细胞培养中CoREST的缺失导致REST

反应基因表达去抑制，并增加H3K4的甲基化。在2005年Metzger等人在研究前列腺野生金银花 癌细胞

中发现雄激素受体(AR，androgenreceptor)与LSD1以配体依赖方式相结合在染色质化的雄

激素受体反应元件ARE上(androgenresponelements)，使具有转录抑制效应的组蛋白赖氨

酸H3K9的单、二甲基化去甲基化，使得雄激素受体靶基因的去抑制，并促进基因激活；

AR呈现出了改变LSD1的特异性从使H3K4去甲基化到使H3K9去甲基化，因此使去甲基酶

从转录抑制子到转录激活子。然而于2006年Tsukada等人用生化方法在体外纯化一种新颖

的组蛋白去甲基酶命名为JHDM1(Jmjcdomain-containinghistonedemethyla1)，这是首次报

道含有Jmjc域的组蛋白去甲基酶，并且能特异地使甲基化的H3K36去甲基化，并且Jmjc域

是重要的去甲基酶.在LSD1使甲基化的H3K4去甲基化、LSD1与AR结合使甲基化的H3K9

去甲基化以及JHDM1使甲基化的H3K36去甲基化，但它们均未使三甲基化状态去甲基化。

可能是甲基酶可能需要通过与某种相关蛋白结合才能使它去甲基化；但也有人认为三甲基

化状态是永久性不可逆的。然而在2006年Klo等人又发现JMJD2A可使发生三甲基化的

H3K9和H3K36去甲基化，但未能在核小体中使甲基化的中心组蛋白H3K9和H3K36去甲基

化，它也是含有Jmjc域的组蛋白去甲基酶，因此被命名为JHDM3A；并且JHDM3A过表达

使募集在异染色质中的HP1分开，JHDM3A对甲基谷雨诗词 化H3K9有拮抗作用；并且移去与基因活

性有关的H3K9和H3K36的甲基化，从而说明JHDM3A与转录抑制有关[2,3]。

1.2组蛋白乙酰化、组蛋白去乙酰化与基因调控

染色质的结构与基因活性密切相关，通过组蛋白的乙酰化和去乙酰化来修饰染色体的

结构，在DNA复制、基因转录及细胞周期的控制等方面有重要作用。细胞内乙酰化与去

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乙酰化平衡动态调控靶基因的稳定表达，而维持细胞的正常生理和生化过程，在多种肿瘤

中均涉及组蛋白去乙酰化酶活性异常，蛋白过度去乙酰化引起抑癌基因表达抑制或癌基因

激活和过度表达，致肿瘤发生[15]。

人们很早就发现组蛋白乙酰化与基因活化有关，去乙酰化与基因沉默有关,但组蛋白乙

酰化与去乙酰化参与基因表达调控的确切机制至今仍不清楚。过去研究认为组蛋白乙酰化

与去乙酰化主要通过以下3种方式影响基因的表达：是组蛋白乙酰化与去乙酰化改变核小

体周围环境,加强或削弱基因表达相关蛋白质与DNA的相互作用；是组蛋白乙酰化与去乙

酰化参与染色质构型改变，而影响蛋白质与蛋白质、蛋白质与DNA的相互作用；是组蛋白

乙酰化与去乙酰化作为特殊信号,被其他蛋白质因子识别并影响它们的活动，而实现对基因

表达的调控。最新研究发现乙酰化修饰大多在组蛋白H3赖氨酸的9、14、18、23和H4赖

氨酸5、8、12、16等位点。组蛋白乙酰化是可逆的动态过程，蛋白乙酰基转移酶将乙酰

辅酶A乙酰基部分转移到核心组蛋白氨基末端特定赖氨酸残基的-2氨基基团上氨基上的

正电荷被消除，时DNA分子本身所带的负电荷有利于DNA构象的展开，核小体的结构变得

松弛。这种松弛的结构促进了转录因子和协同转录因子与DNA分子的接触，因此组蛋白乙

酰化可以激活特定基因的转录过程。组蛋白去乙酰化酶则移去组蛋白赖氨酸残基上的乙酰

基，恢复组蛋白的正电性，带正电荷的赖氨酸残基与DNA分子的电性相反，增加了DNA

与组蛋白之间的吸引力，使启动子不易接近转录调控元件，从而抑制转录[15]。

近来人们纯化出脱乙酰化复合物中p53的靶蛋白PID，PID的表达明显抑制p53依赖的转

录激活,p53373、82位点赖氨酸乙酰化可以诱导p21的表达[16-17]。p21是分化相关的基因，

阻断周期素依赖性激酶活性，对细胞生长阻滞发挥重要作用，组蛋白乙酰化酶抑制剂

SuberoylanilideHydroxamicAcid(SAHA)诱导p21基因相关的染色质乙酰化组蛋白累积，并

与转录增加相关。p27Kip1是细胞内广泛的调控细胞周期并抑制细胞分裂的重要因子，组

蛋白去乙酰化酶抑制剂所介导的细胞周期G1期阻滞与细胞内p27Kip1表达增加密切有关。

提示乙酰化修饰可能参与调控p27Kip1的生物学活性,而且已有研究也证实组蛋白去乙酰化

酶抑制剂参与p27Kip1蛋白的表达调控[18]。

染色体凝集和转录起始都要发生染色质的形态结构变化，而组蛋白H3的第10位丝氨酸

(Ser)的磷酸化对转录起始和有丝分裂期染色体凝集时形态结构改变都有重要作用。磷酸化

修饰，特别是组蛋白H1和H3的磷酸化，长期以来被认为与有丝分裂相关。早期实验演示

组蛋白H1的磷酸化的主要增加发生在各种真核生物的有丝分裂期间，且这种修饰也依赖

C银币收藏 dc2激酶活性。因此认为在有丝分裂染色体凝集中组蛋白Hl的磷酸化起重要作用。H2AX

在DNA损伤反应中的作用最先由WilliamBonner及其同事提出,他们用二维凝胶电泳分析

显示:细胞暴露于电离辐射后,磷酸化的H2AX迅速形成。且无论何种因素如外部损伤、复

制叉碰撞、凋亡和功能紊乱的端粒等诱导的DNA双链断裂(DNAdoublestrandbreaks,DSBs)

都伴随有H2AX的磷酸化和聚集,并且一个DSBs可诱导大量的H2AX发生磷酸化,大致涉及

到2M碱基的染色质区域。随着特异性的抗-H2AX抗体的发展,他们发现大量组蛋白

H2AX在DNA双链断裂位点发生磷酸化并形成荧光下可以分辨的焦点(foci),一旦DNA损

伤消除(如被修复)该结合位点就消失。并且,-H2AX所形成的焦点与发生DSBs数量存在

对应关系[19],所以,-H2AX抗体有望成为检测DSBs数量的新标准[20]。

蛋白质的泛素化修饰就是蛋白质的赖氨酸残基位点与泛素分子的羧基末端相互结合的

过程。泛素作为一种含有76个氨基酸高度保守的蛋白质广泛存在于真核生物中，泛素-蛋白

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水解酶作为决定体内众多生化反应系统，具有快速、一过性、单向进行的特点，在细胞周

期、凋亡、代谢调节等生命科学众多领域起到了中心的作用。由于泛素分子本身有7个赖

氨酸残基位点，并且泛素本身的赖氨酸残基也可以与泛素分子相互结合，因此底物蛋白的

一个赖氨酸残基可能结合多个泛素分子，这样就形成了蛋白质的多泛素化修饰。泛素化调

节途径共有三类酶催化：泛素激活酶(ubiquitin-activatingenzyme，E1)，泛素接合酶

(ubiquitin-conjugatingenzyme，E2)，泛素-蛋白质连接酶(ubiquitinproteinliga，E3)。多聚

泛素化需要以上三种酶的共同作用，而单泛素化一般仅需要前两种酶。像乙酰化和磷酸化

一样，组蛋白泛素化是可逆转的调控。因此，组蛋白泛素化的动态平衡过程由两个因素决

定：细胞内可以利用的游离泛素和可以对组蛋白添加或移除泛素的酶的活性。将泛素加到

组蛋白需要一系列酶E1、E2、E3的作用。泛素部分的移除需要肽酶(isopeptide)的活性[21]。

因此组蛋白泛素化与基因有着密不可分的关系。类似的结论还有组蛋白泛素化与基因的沉

默和转录有关[22]。

上述各种组蛋白修饰方式都与相应的基因活化或抑制状态相联系。这些修饰方式及其

作用的发挥并不是相互独立的，很多时候它们通过协同或蒸米饭步骤 拮抗来共同发挥作用。研究发现，

组蛋白的乙酰化能够破坏核小体核心颗粒的稳定性[22]。另外，H2A、H2B的泛素化能够减

弱染色质中H2A-H2B二聚体与H3-H4四聚体之间的相互作用。不同组蛋白修饰组蛋白认真的英语 活动

相互作用，形成多亚基复合物，可能与核小体重修饰复合物(NuRcs，如SwiRSC、NURF)

相互作用，重修饰染色质[23]。有证据表明，这些重修饰复合物通过组蛋白尾川中岛 部由这些复合

物所调节的启动子处不同乙酰化方式的因子募集和识别而联合起作用。不同位点及状态组

蛋白甲基化与乙酰化间也有一定关系。组蛋白H3-K4的双甲基化和三甲基化，H3的第36、

79位赖氨酸的双甲基化与高乙酰化和基因的激活相关，而组蛋白H3-K9双甲基化及三甲基

化与组蛋白的低乙酰化相关。组蛋白H4-R3的甲基化促进P300催化H4-K8和H4-K12发生乙

酰化，导致相应基因转录激活，但H4上的4个赖氨酸中的任何一个发生乙酰化都国家公务员职位 会抑制

H4-R3甲基化的发生。

组蛋白的修饰与基因调控有着密不可分的作用。特定的组蛋白修饰与特定的基因激活

或抑制状态相联系，组蛋白修饰在基因调控中发挥了重要作用。通过珠蛋白的修饰可以调

节基因转录的“开”、“关”状态,这使我们感到研究基因的转录调控似乎进入了“组蛋

白修饰时代”。通过对组蛋白修饰的深入研究,期待能更好地解读“组蛋白密码”,这些问

题的解决,有可能为肿瘤等疾病的预防和治疗提供新的思路。通过对共价组蛋白修饰研究

的不断深入，使我们洞察了染色质活性调节的又一层，但是目前的研究主要集中在H3和

H4，对于各种修饰之间是如何做用及其与基因调控的关系知之甚少。随着对组蛋白研究的

不断深入，关于组蛋白各种共价修饰如乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化之间如何密切关

联的研究和组蛋白各种修饰之间是如何协作并进行基因调社会热点话题 控表达必将对表观遗传学的发

展产生深远的影响。

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