mapk信号通路

浅论MAPK通路与肝纤维化

王刚，邓存良

【关键词】肝纤维化;肝硬化;肝星状细

胞;丝裂原激活蛋白激酶

肝纤维化的发生机制是个复杂的过程，众

多因素引起机体释放大量炎性因子激活了

各种致纤维化通路（TGF-1、CTGF、MAPK

等)活化了肝星状细胞，上调细胞外基质的

合成和分泌，并使其降解减少，最终导致ECM

积聚而发生肝纤维化乃至肝硬化。有丝分裂

原活化蛋白激酶(mitogenactivated

proteinkina，MAPK)是所有真核生物细

胞将信号从感受器传递到细胞的主要信号

转导通路。本文就MA贺键 PK通路与肝纤维化的

发生作一综述。

1有香酥饼 丝分裂原活化蛋白激酶家族

MAPK是细胞浆内一类高度保守的丝氨酸蛋

白激酶［1］，哺乳动物细胞中MAPK主要包

括细胞外信号调节激酶(extracellu弹古筝 lar

signalregulatedproteinkina，ERK)、

C-Jun氨基末端激酶(C-Junamino-terminal

kina，JNK)、P38MAPK和ERK5／BMK1(big

MAPK1)四个亚族。真核细胞内已确定4条

MAPK信号转导通路，即细胞外信号调节激酶

1／2(ERK1／2)通路、c-Jun氨基末端激酶

(JNK)通路、p38MAPK通路以及细胞外信号调

节激酶5(BMK1／ERK5)通路［2］。介导细胞

生长、发育、增殖、分化、老化及死亡全过

程等多种生理过程。MAPK家族级联反应包

括顺序激活的MAPKKK(MAPKKinaKina)，

MAPKK(MAPKKina)和MAPK。MAPK／ERK信

号通路中发挥MAPKKKK作用的H-ras表达始

终处于较高水平，A-raf(MAPKKK)、

MEK2(MAPKK)、ERK1(MAPK)等上下游激酶的

转录也显着上调，相应的抑制因子(ras抑制

物)mRNA则大幅度减少。MAPKKK对MAPKK的

丝氨酸、苏氨酸双位点磷酸化而将其活化；

进而MAPKK对MAPK进行苏氨酸、丝氨酸双

位点磷酸化活化，活化后的蛋白激酶转移至

核内激活相应的基因受体，进而促进相应基

因的表达。

1．1ERKl／2通路

ERK1／葱油鱿鱼 2信号通路

(Ras→Raf→MEK1∕2→E孕期软件 RK1／2)是经典的

MAPK信号转导途径，能被生长因子、血清及

佛波酯等外界刺激激活。在MAPK／ERK信号

通路中，Raf与Ras等上游分子结合，选择

性激活MEK。活化的MEK识别鸭子的简笔画 “Thr-X-Thr”

模序而激活ERK。ERK转入核内，进一步激

活核因子NF-KB、c-Myc、c-Jun、c-Fos、Etsl、

Elk1、Sap、Tal、CREB和Stat等转录因子，

抑制Myb课题研究总结 、过氧化物酶体增殖物激活受体

(PPAR)，催化雌激素受体(ER)、表皮生长因

子受体(EGFR)的磷酸化，使细胞从GO期工程总监 进

入G1期，从而调控发育、分化、凋亡及细

胞功能同步化，尤其对细胞增殖具有关键意

义［3］。

JNK通路

c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminal

kina，JNK)家族,属于进化上保守的丝氨

酸／苏氨酸蛋白激酶。以JNK为中心的JNK

信号通路可被细胞因子、生长因子、应激(如

电离辐射、渗透压、热休克和氧化损伤)等

多种因素激活.激活MAPKKs的MAPKKKs目

前确认的有MEKKs，混合连接激酶(mixed

lineagekinas，MLKS)，凋亡信号调节激

酶(apoptoSisSigna1regulatingkinas，

ASKs)和TGF-B激活的蛋白激酶(TGF-B

activatedproteinkina，TAK)等，其他

一些可能与JNK信号通路相关的MAPKKKs及

其上游分子仍有待进一步研究证明［4］。

JNKs的直接上游激酶MAPKKs目前确认的只

有MKK4和最初被发现是一种特

异性磷酸化核内转录因子c-Jun的激酶，并

因此被命名为c-Jun氨基末端激酶，随后发

现其他一些核内转录因子也是其下游底物，

如Elk-1、ATF2、DPC4、NFAT4以及ets-2

等.大量实验提示JNK信号通路在细胞分化、

细胞凋亡、应激反应以及多种人类疾病的发

生与发展中起着至关重要的作用，因此JNK

信号通路是正常与疾病状态时细胞的一个

重要调节靶点。

p38MAPK通路

P38MAPK通路在MAPK信号通路中起着重

要作用［5］。p38MAPK途径由紫外线、渗透

压变化、细胞因子和生理应激等激活.

P38MAPK上游激活物为MKK3、MKK6。P38MAPK

被磷酸化激活后移位人核，作用于细胞内相

应的目标，可激活下游底物诱发特定基因的

表达，包括多种前炎性细胞因子、诱导型一

氧化氮合酶(iNOS)、E-选择素、血管细胞粘

附分子-1等。在细胞的炎症反应、细胞凋亡

等各种反应和免疫调节等过程中起重二月二理发 要作

用［6］。

BMK1／ERK5通路

BMK1／ERK5是MAPK家族中最晚发现的

信号转导通路。其可被高糖、低氧、血流切

应力、活性氧簇(ROS)、渗透压以及各种丝

裂原如内皮生长因子、神经生长因子等激活。

MAPK家族级联反应包括3个相应顺序激活

的成分：BMK1／ERK5的级联反应同样包含3

个相应顺序激活的成分：MEKK2／3(MAPK／

ERKKinaKina2／3)，MEK5(MAPK／ERK

Kina5)和BMK1／ERK5。MEKK2／3是

MAPKKK家族的成员，它被G-蛋白偶联受体

激活后，能够孙子 激活MEK5；MEK5属于MAPKK

家族的成员，免疫共沉淀法显示，MEK5是

BMK1／ERK5唯一且特异性上游激酶［7］。