杨培东

合成生物学在生物材料科学中的应用及展望

陈飞;钟超;孙飞;于寅

【摘要】生物材料的发展最早以生物惰性的工业材料为主,而后过渡到具有生物活

性的材料,再发展为具备与生物体有可控生物反应的材料.未来,随着老龄化时代的来

临以及精准医学的需求,生物材料的发展必然朝着动态可调控、高效多功能及仿生

交互的方向发展.合成生物学以基因回路设计为核心,采用标准化元件在人造生物器

件中实现可控的复杂功能,极大地推动了生命科学的发展.简要回顾了生物材料的发

展,重点介绍了合成生物学在组织工程支架、可控药物输送体系、生物杂化材料及

工程活体材料方面的应用,并讨论了未来合成生物学将如何更深远地影响生物材料

的发展以及合成生物学在生物材料应用方面需要克服的一些挑战.

【期刊名称】《生物产业技术》

【年(卷),期】2019(000)001

【总页数】8页(P5-12)

【关键词】生物材料;合成生物学;基因回路;动态自适应

【作者】陈飞;钟超;孙飞;于寅

【作者单位】中国科学院深圳先进技术研究院,合成生物学研究所定量合成生物学

研究中心,深圳518055;上海科技大学物质科学与技术学院,上海201210;香港科技

大学化学与生物工程学院,香港999077;中国科学院深圳先进技术研究院,合成生物

学研究所定量合成生物学研究中心,深圳518055

【正文语种】中文

生物材料是指以医学应用为目的，与生物体系有相互作用的非活体材料。生物材料

的发展与细胞分子生物学、化学、材料科学、工程技术的发展密切相关。其概念最

早于20世纪50年代提出，目前已经历了几代的更迭与发展。

第一代生物材料是以满足功能性要求为目的，同时不引起明显宿主反应的一类材料。

这一代生物材料不是以特定医学用途为目的，而是以易获取的工业材料为主。由于

这类材料一般不引起强烈的宿主反应，也常称为生物惰性材料（bioinert

materials）。最为熟知的例子包括硅弹性体，至今仍广泛应用于人造血管、人造

器官及防噪音耳塞等领域[1]。

第二代生物材料于20世纪80年代被提出，更加强调针对性地引起植入组织可控

的反应，这一代生物材料也被称为生物活性材料（bioactivematerials）。生物玻

璃、生物陶瓷及其复合物是这类生物材料的典型代表。生物玻璃与天然骨结构中矿

物组分相似，其可有效地与天然骨融合，促进骨再生因而广泛应用于骨科及牙科手

术中。第二代生物材料也包括可降解的生物材料，如聚乙醇酸（PGA）、聚乳酸

（PLA）等众多的可降解材料，这些材料可用于手术缝合线、骨钉及骨板和药物缓

释体系。通过合理的设计和加工成型，这类材料可以实现可控的降解速率、与特定

组织匹配的机械强度及良好的生物相容性[2-3]。

随着人口老龄化时代的到来以及未来精准医学的需求，以往功能较为单一、以化学

合成为主设计的生物材料已经不能满足未来医学发展的要求。为了与生物体更好地

交互和融合，如何制备动态可调控、具备精确多层级结构、能提供实时反馈的生物

材料是未来发展的一个巨大挑战[4]。

合成生物学为实现生物材料的精确化、多功能化及动态响应提供了新的思路与途径

[5]。不同于基因工程通常只是调控或者融合一个或少数几个基因生产特定的生物

活性物质（如胰岛素），合成生物学的愿景更为宏大和复杂，其以设计基因回路

为核心，构建标准化的生物模块并以生物体（细菌、酵母或者细胞）为载体实现

特定的功能。在下一代生物材料发展上，科学家不仅利用合成生物学方法在设计和

制备生物材料方面进行了探索，而且从概念上也极大地推进了生物材料的范畴。

1合成生物学方法及优势

图1合成生物学与化学合成在方法及产品功能性上的差别

合成生物学利用标准化生物元件（part）逐级组装生物模块（module）、器件

（device）和系统（system），从而赋予细胞或机体某些特定的功能。这些功能

的表达可通过基因回路（genecircuit）进行精密调控。目前制备生物材料所需的

原材料大都通过化学合成或工业微生物发酵途径获取，合成生物学有望提供原材料

生产的新路径（图1）[6]。合成生物学应用于材料领域具有以下优点。①优化材

料合成流程，提高制造效率。对于材料合成，找到合适的酶代谢通路，便可采用基

因编辑和细胞重编程赋予某种微生物相应的材料表达功能。如在合成青霉素的微生

物体系中引进经优化的两种异源基因可使头孢氨苄生产路径骤缩，由原来复杂的

13步化学反应简化为2步[7-8]，原材料生产成本和能源投入显著降低。②为传统

材料提供新的合成路径。如多聚羟基脂肪酸酯（PHA）的微生物发酵过程，对微

生物PHA的代谢通路进行调整并加以调控，或者在原来不能产生PHA的生物体

中整合PHA代谢路径，可以使PHA在新系统中持续电脑登录微信 性大量表达，实现量产并控

制成本[9]。③开发新材料。如可利用自然界的蛋白功能域为基础材料赋予新特性，

利用定向进化等蛋白工程的手段优化改善材料性能[10]，或者开发具有复杂三维拓

扑结构的新材料[11]。通过基因工程及细菌合成，Sun等[12]开发了一套完全基

于重组蛋白质的“谍网络”水凝胶，并实现了对小鼠胚胎干细胞的体外三维培养

及可控分化。对结构成分复杂的天然材料，如分子链为晶体结构与非晶体结构组合

的蛛丝纤维，化学合成遭遇瓶颈。通过对奶牛或蚕的相关代谢通路改造可获得令人

满意的蛛丝纤维[13]。此外，根据目前合成生物学的研究进展，可以预见，若将外

源信号可激活的基因开环回路植入重编程细胞的代谢通路中，便可对材料的产出进

行动态精确调控。

2合成生物学在生物材料领域应用现状

2.1组织工程支架

聚乳酸（PLA）和聚3-羟基丁酸（PHB）等高分子材料具有良好的生物可降解性

与生物相容性，广泛用作生物支架材料[14-15]。基因重组微生物生产PLA等高分

子生物材料是合成生物学在生物材料领域最早的应用之一。Mahishi等[16]将金霉

素链球菌NRRL2209中的PHB合成基因导入大肠杆菌，进行PHB生产，并通过

调整原料组成提升PHB产量。Yang等[17]构建具有丙酸酯辅酶A转移酶突变基

因和聚羟基脂肪酸合成酶基因的重组大肠杆菌，合成PLA以及乳酸与PHB的共聚

物。

天然高分子是生物材料中另一个重要组成部分。蜘蛛丝蛋白纤维的高强度引起了研

究者对其生产与应用的兴趣。Petzold等[18]将十字园蛛丝蛋白基因导入大肠杆菌

合成可用作心肌细胞支架材料的蜘蛛丝蛋白。细胞外基质（extracellularmatrix,

ECM）也是一种性能优异的生物支架材料，可以诱导细胞附着和细胞增殖。Betre

等[19]和Girotti等[20]通过基因重组的大肠杆菌合成与ECM性质相近的多肽材料

用作细胞支架以促进细胞的附着与增殖。微生物自组装材料制造仿ECM细胞支架

是近年新的研究方向，其中M13噬菌体自组装材料因成型简单且可操控的特点被

研究者青睐。Chung等[21]与Merzlyak等[22]利用M13噬菌体制造自组装纳

米纤维支架。Chung等[21]制备的基因重组M13噬菌体自组装纳米纤维表面带有

大量细胞信号传递的多肽，可应用于神经祖细胞支架，Merzlyak等[22]则是通过

调整M13表面多肽配体引导软组织与硬组织的生长。

合成生物学在研究细胞活动机理的优势，使其在生物材料领域的应用不单局限于利

用重组基因手段与微生物自身代谢通路合成材料，还可以通过机理研究指导生物材

料设计。Brown等[23]通过重组的纤连蛋白，研究细胞质基质中纤连蛋白以不同

片段配位上皮细胞的整合蛋白对细胞显型的影响，结果表明纤连蛋白以特定片段与

上皮细胞整合蛋白配位可以使上皮细胞转化为间质细胞并分泌生长因子加速组织修

复。

2.2药物输送体系

通过合成生物学方法将材料科学与生物零件相结合，对药物递送的靶向（局部）给

药具有特殊的意义。合成生物学手段可以优化输送途径，如可在外源性（如光、超

声、磁场）或内源性（如pH、温度和蛋白的变化）刺激下可控地释放所载药物

[24]。

目前研究中，大多数递送系统的刺激响应性是基于材料的固有属性，即根据特定的

输入信号改变材料的特性，或者根据材料的有机官能团进行修饰，使这些官能团作

为可控的开关[25]。通过合成生物学将递送材料与生物开关相结合，能够感知并对

微环境中的特定刺激做出反应，从而实现药物随需释放。Wang等[26]利用蛋白质

工程及合成生物学等手段，设计了一套全蛋白光控水凝胶体系，实现了对干细胞与

蛋白质分子的可控释放。整个材料的合成完全基于重组蛋白的细胞表达与体外组装，

避免了任何化学修饰，与生物体系高度相容。

随着智能系统在我们生活中日益占据主导地位，整合先进的医疗技术来管理慢性病

的移动医疗系统越来越受到关注。Shao等[27]利用电子工程、软件开发和合成生

物学相结合的多学科设计原理，设计了一种通过智能手机辅助的小鼠糖尿病半自动

治疗系统（图2）。使用生物相容性远红光（FRL）源作为载体信号，基于细菌光

活化环二官酸单磷酸盐（c-di-GMP）合成酶BphS以及c-di-GMP特异性磷酸

二酯酶YhjH设计出两种FRL触发的工程细胞系统，将电子信号转化为生物光遗传

学信号来调节在不同的哺乳动物细胞类型的糖尿病小鼠中药物的释放。该半自动平

台的模块化设计的基本原理可以应用于其他代谢疾病，并可以促进基于细胞的治疗

向临床进展。

2.3生物杂化材料

合成生物学与自组装生物材料的交叉催生了生物杂化材料的研究。广义上，生物杂

化材料包含所有基于生物来源组分与合成组分形成的复合材料。生物来源组分包括

蛋白质、DNA或者活细胞。合成组分可以是无机、有机聚合物或者矿物质、陶瓷

或金属材料。聚合物包埋细胞形成的复合材料，用于模拟微器官构建的微流体系统，

微生物燃料电池等都属于生物杂化材料。需要加以说明的是生物杂化材料中的生物

来源组分，不管其来自于生物大分子或活体细胞，它们只是整个工程结构中的组分，

并不能动态建造或者调节材料的整体结构，这也是生物杂化材料与工程活体材料的

本质区别。

生物杂化材料结合了合成组分与生物来源组分的优势，为材料赋予了新的特性与

功能，越来越受到研究者的青睐，广泛用于清洁能源生产、环境检测及生物可穿戴

设备中。加州伯克利大学杨培东教授与美国国家可再生能源实验室教授通

过引入无机物，制备出无机-微生物/酶复合体，能够高效实现水裂解产氢、二氧化

碳以及氮气生物固定等目标，是合成生物学用于构建功能性生物杂化材料的成功范

例[28-29]。

近期一项值得关注的研究是Joshi团队利用无机物纳米颗粒负载在微生物表面作为

“微型化工厂”提高精细分子合成方面的工作[30]。莽草酸是抗病毒药物达菲

（Tamiflu）的前体，具有重要的医学应用价值。他们将磷化铟无机物半导体纳

米颗粒组装在酵母菌表面，通过对其施加光照，使半导体产生的电子能够导入细胞

中驱动NADPH的还原与生成。园林绿化管理 NADPH是驱动代谢过程的核心辅酶，通过提高

酵母菌细胞内的NADPH水平，显著提高了目标化合物莽草酸的产率（图3）。研

究团队还同时对酵母菌进行了基因工程改造，调控了多个关键基因，促进了莽草酸

前体分子的合成。这项研究的另一个创新点是他们使用天然多酚修饰了半导体纳米

颗粒，使其具有较低的细胞毒性，不会对酵母细胞有明显的损伤，这个方法路径为

将来的无机-微生物杂化材料的制备提供了很好的启发。

图2程序化智能手机调节电子控制系统[27]

基因编程的细胞与材料或器件的结合还可以用来制备具有传感、响应等各种功能的

可穿戴设备。如何保持细胞在生物杂化材料中的活性、功能性以及安全性是生物杂

化材料面临的挑战。Liu等[31]采用可拉伸生物相容性良好的水凝胶-弹性体[聚丙

烯酰胺（PAAm）-海藻酸钠（alginate）与聚二甲基硅氧烷（PDMS）]包埋经

过合成生物学改造的大肠杆菌制备了一系列可拉伸、可穿戴的生物杂化材料。他们

的研究表明，通过设计细胞的基因回路和水凝胶-弹性体的结构和微图形化，这种

生物杂化材料可以实现一系列特定的功能，如对一系列化学小分子响应表达绿色荧

光蛋白。这种利用合成生物学改造的细菌与柔韧的软物质形成的生物杂化材料有望

应用于环境检测、人体疾病检测及治疗等领域（图4）。

2.4工程活体材料

图3酵母菌-磷化铟杂化材料的自组装及优化设计的代谢通路[30]

如前所述，与生物杂化材料不同，工程活体材料（engineeredlivingmaterials,

ELMs）能够利用活体组分动态调节材料的整体结构，具备自适应性和自我复制及

组装特性[32]。在再生医学领域活细胞可合成并释放细胞外基质材料，重塑细胞外

基质的结构与性能，同时细胞外基质也反过来影响细胞的基因表达进而影响其增殖

与分化。另外，近几年研究者也结合三维制造技术与不同类型的细菌材料，通过空

间编程的方法构建具有任意形状且各向异性的ELMs。经群体-响应线路编程的空

间排布细菌材料，可动态调控ELMs功能及结构。这与单一培养形成的均质化材

料或经共培养形成的组织不良复合材料完全不同。如Lehner等[33]用两种基因

（lacI和tetR）分别改造p10cells，利用3D打印技术[图5（a）为所

用3D打印机]成功制备了含有这两种细菌材料的双层正方形ELMs。该ELMs上下

两层分别在不同诱导型启动子的作用下，显示出蓝黄两种独立的荧光[图5（b）]。

此外，他们还用鼠李糖诱导型启动子启动了重编程12MG1655-海藻酸钠

复合ELMs中红色荧光蛋白的表达[图5（c）]。这两组实验皆表明ELMs的动态

可调控性。

图4大肠杆菌-聚丙烯酰胺-海藻酸钠与聚二甲基硅氧烷可穿戴生物杂化材料组装及

功能机理[31]

Connell等[34]同样用3D打印的方式制备了成分

图53D生物打印技术构建空间可控工程化活体材料[33-34]

基因工程改造的生物被膜也是合成生物学和材料领域的一个热点。如生物被膜的动

态自组装过程与无机材料结合可以创造新型的纳米技术，实现单一或者杂化的纳米

材料在不同界面和表面的动态大规模多级自组装[35]。而光控基因电路pDawn的

引入则增加了动态组装的空间可控性，使得细菌在蓝光光照下分泌生物被膜并同时

实现纳米物件的布阵自组装，其最小精度可达100m。Jin等[36]利用光控基因电

路实现了生物被膜的软刻蚀技术，通过控制Ag43的表达来实现生物被膜的布阵。

生物被膜也被广泛研究并应用于活体功能化材料领域。Nguyen等[37]基于大肠杆

菌生物被膜中的CsgA蛋白，构建了基于CsgA融合蛋白的生物被膜活体展示平台。

和结构更为复杂的ELMs。其中一种ELMs经“通道”物理连接3个“微球状腔

室”，在每个微球的“表面-栓”上均含光交联明胶固封军训学校 的细菌[图5（d）]。随时

间推移，其中一个腔室定殖速度相比其他2个腔室和3个通道快，导致该腔室的

快速膨胀。这说明所构建的ELMs可自主调控自身形态。另一种嵌套结构的

ELMs[图5（e）]，实现了铜绿假单胞菌细菌对金黄色葡萄球菌的氨苄西林毒性避

护机制，揭示了多组分复杂结构中，细菌材料间交流和化学连接，表明该ELMs

的功能可调控性。由此可见，基于合成生物学的ELMs具备形态和功能的自我调

控性，这有利于解决组织工程中细胞与细胞、细胞与ECM间交流等一系列难题。

Chen等[38]通过设计合成生物学基因电路以及工程CsgA与纳米金颗粒的特异性

绑定，首次实现了利用生物被膜时空调控无机纳米颗粒的图案化排布。Huang等

[39]首次利用枯草芽孢杆菌生物被膜的组成蛋白TasA，设计并实现了基于TasA

融合蛋白的生物催化、生物环境降解等应用。此外，他们还基于枯草芽孢杆菌生物

被膜的可3D打印性，设计了生物被膜和无机量子点结合的“有机-无机杂化体

系”，为生物被膜在固态催化体系中的研究开辟了新思路。基于枯草杆菌的安全性

以及更好的分泌能力，该平台有望推进活体功能材料在生物医药以及能源领域的应

用。

3总结及展望

合成生物学技术与生物材料学的交叉融合为生物材料在生产及应用方面赋予了前所

未有的优势，既可以做到生产过程的智能可控及提高生物材料产物的质量及性质，

又为应用过程赋予了更高的精度及更多功能。目前，合成生物学对生物材料领域的

影响已经不仅仅局限于初期对于生物材料生产过程的可调控，还实现了材料功能化

及再生。生物材料学与合成生物学的结合，使得生物材料在应用领域得到了多方面

的更新升级，包括通过机理研究指导多组分生物杂化材料设计，利用重组基因手段

与微生物自身代谢通路合成仿生多功能生物材料，利用活体组分动态调节合成动态

智能生物材料等方面。基于基因层面及分子层面的精确调控提高生产效率及实现扩

大生产的同时，新型生物材料在生物组织再生、药物载体设计、人体组织器官重建

等领域得到了进一步的发挥。在认识到合成生物学在生物材料学中重要作用的同时，

如何更好地将现有技术充分结合与发挥，解决更多的生物医学及临床应用的问题，

将是未来努力的方向。

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