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酰胺的制备

旧⽂重发，温故知新。

制备酰胺是有机合成中最常见的反应之⼀，下⾯对往期合成酰胺的⽅法作⼀总结。有关详细内容，请点击标题查看。⽂

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⼀、氨酯交换制备酰胺

⼀般酯的氨解通过氨的醇溶液或氨⽔来进⾏。氨的醇溶剂氨解反应可通过加⼊适量的甲醇钠和氰化钠来催化。⽤氨⽔直

接氨解⼀般需要加热（当该反应温度到100度时，⼀定要⽤⾼压釜做这⼀反应），这类反应⼀般可以通过硫酸铜来进⾏

催化。反应的条件选择主要看酯的活性程度，⼀般脂肪酸酯的交换要⽐芳⾹羧酸酯来得容易，甲酯要⽐⼄酯来得快。对

脂肪酸酯，位的位阻⼤⼩也决定了反应的快慢。

酯通过甲酰胺在⼄醇钠的存在下，⾼温也可得到相应的酰胺。这⼀⽅法对各类的酯都⽐较有效，只是产品的分离⽐直接

氨解稍微⿇烦⼀些，但反应较快。

另外近年来，AlMe3-NH4Cl或Me2AlNH2在多官能团及复杂化合物的合成中⽤的较多，该⽅法条件较强，各类酯都能很

快的氨解。其缺点是AlMe3易⾃燃，操作不是太⽅便。

⼆、脂肪胺与酯交换制备酰胺

酯与脂肪伯胺的交换⼀般直接NEAT加热进⾏，对于低沸点的伯按胺直接⽤其作溶剂回流即可。有时两个反应底物物都

是固体⽆法混溶时，将两者溶解到某⼀溶剂后再浓缩⼲即可混合均匀，⼀般的⽆溶剂加热反应最好⼀边抽真空⼀边反

应。有时胺的位阻较⼤时，也不好交换，⼀般也可仲胺交换反应条件来进⾏。

在此有⼀点需要指出的，当我们⽤LAH还原酰胺和腈到胺时，最后的产物为胺的铝盐，如果我们⽤酯去淬灭反应时常常

得到的是相应的酰胺，如⽤⼄酸⼄酯淬灭即得到相应的⼄酰胺。

三、利⽤酸酐制备酰胺

酸酐与酰卤类似，亦能作胺的酰化剂，但酸酐的活性⽐相应的酰卤弱，因此它的胺的反应速度⽐酰卤慢。⼀般⽤碱催

化，反应也可被酸催化，常⽤的催化剂为硫酸、过氧酸等。最近发现LiCl为⼀⾼效的催化剂【SabithaG,ReddyB.V.

S,.1999,29(13),2311】。伯胺、仲胺均能与⼄酐顺利反应，但脂肪族伯胺与⼄酐以应往往

⽣成N-⼄酰化及N,N-⼆⼄酰化的混合物，两者的⽐例与伯胺的结构有关。当结构为RCH2NH2的伯胺⼄酰化时，主要⽣

成N,N-⼆⼄酰化产物；当结构为RR1CHNH2的伯胺⼄酰化时，则⽣N-⼄酰化的混合物。结构为RR1R2CNH2的伯胺⼄

酰化时，仅得N-⼄酰化产物。

四、利⽤酰卤制备酰胺

酰卤(酰氯、酰溴和酰氟)与氨或胺作⽤是合成酰胺的最简便的⽅法。通过酰氯、酰溴与脂肪族、芳⾹族胺均可迅速酰

化，以较⾼的产率⽣成酰胺。酰氟对⽔和其他亲核试剂较为稳定。其可通过三氟均三嗪在吡啶的存在下制备

(Tetrahedronlett.1991,32（10)，1303)。并可以通过层析分离出来。⼀般酰氯、酰溴与胺反应是放热的，有时甚⾄极

为激烈，因此通常在冰冷却下进⾏反应，亦可使⽤⼀定量的溶剂以减缓反应速度。常⽤溶剂为⼆氯⼄烷、⼄醚、四氯化

碳、甲苯等。由于反应中⽣成的卤化氢，因此需要⽤碱除去卤化氢，以防⽌其与胺成盐。有机碱和⽆机碱均可⽤于此类

反应，常⽤的有机碱有三⼄胺、吡啶等，常⽤的⽆机碱有Na2CO3,NaHCO3,K2CO3,NaOH,KOH等。在研究中我们发

现，许多反应⽤⽆机碱反应更⼲净且容易处理。

五、利⽤有机磷类缩合剂制备酰胺

多种磷酸酯和磷酰胺类永恒英文 缩合剂也被⼴泛应⽤于酰胺的缩合。如⼆苯基磷酰氯（DPP-Cl）、氰代磷酸⼆⼄酯

（DECP）、叠氮化磷酸⼆苯酯（DPPA、硫代⼆甲基磷酰基叠氮（MPTA）、⼆（2-氧-3-唑烷基）磷酰氯（BOP-Cl）

等。

在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中，DECP常⽤于⼩量的多肽的合成，BOP-Cl特别适合与氨基酸的合成，其收率⾼、

不易消旋，但其缺点是，当胺的反应活性低时，常常得到酰化的唑烷。

另外，BOP-Cl的溶解性较差，导致反应时间较长，有时会长达四五天，常⽤DMF做反应溶剂。

以下反应⽤DCC只有15%的收率,但⽤DPP-Cl可以得到94%收率。

六、利⽤鎓盐类缩合剂制备酰胺

近年来，许多盐缩合剂被相继开发出来⽤于酰胺的缩合反应，从盐的种类来分，主要有两类，⼀类是碳鎓盐，⽬前常⽤

的为O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-⼆（⼆甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HATU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-⼆（⼆甲胺基）碳

鎓六氟磷酸盐（HBTU）、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-⼆（⼆甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HCTU）、O初三英语知识点 -（苯并三氮唑-1-

基)-⼆（⼆甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐备孕需要怎么调理身体 （TBTU）、O-(N-丁⼆酰亚胺基)-⼆（⼆甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TSTU）、O-

(N-endo-5-降莰烯-2,3先天卦 -⼆碳⼆酰亚胺)-⼆（⼆甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TNTU）等。

七、碳⼆亚胺类缩合剂制备酰胺

利⽤碳⼆亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应⽤极为⼴泛，⽬前常⽤的缩合剂主要有三种：⼆环⼰基碳⼆亚胺

(DCC)、⼆异丙基碳⼆亚胺(DIC)和1-(3-⼆甲胺基丙基)-3-⼄基碳⼆亚胺(EDCI)。

⼋、活性酯法制备酰胺

活性酯法早期主要应⽤酸与氯甲酸⼄酯或异丁酯反应⽣成混合酸酐，⽽后再与胺反应得到相应的酰胺，这⼀反应如果酸

的a-位位阻⼤或者连有吸电⼦基团，有时会停留在混合酸酐这⼀步，但加热可以促使其反应；这⼀反应也可⽤于⽆取代

酰胺的合成。

九、制备酰胺的⾮常规⽅法

酰基叠氮也是⼀个较为温和的酰化试剂，由于在反应时其不会引起光学活性物质的消旋且对⽔及其他亲核试剂较为稳

定，因⽽常⽤于肽及化合物库的合成.但酰基叠氮由于反应活性低，对于位阻⼤且亲核性低的胺是不适⽤的。

酰基叠氮合成酰胺实例（2004,vol.47,No.102599-2610一拍网 ）

⼗、氰基合成酰胺

腈加⽔可以分解为伯酰胺。由于伯酰胺会继续⽔解为羧酸，⼀般要控制⽔解的条件。⽬前有许多⽅法报道，有时需要根

据底物的特性选择酸性，碱性或中性的⽔解条件。作为中性的条件，也有⽂献报道使⽤镍或钯催化剂的⽅法。

在酸性条件下与饱和碳相连的氰基，可以在酸中很⽅便的⽔解转化为酰胺，并在条件较为剧烈时，很容易进⼀步⽔解成

酸。但⼄烯基或芳基腈的⽔解条件则要求剧烈得多，⼀般需要强酸条件，⽽且⼀般不会进⼀步⽔解。

在碱性条件下，利⽤过氧化氢氧化的⽅法可在室温下短时间内⽔解腈为伯酰胺，这是⼀个较为可靠的⽅法。利⽤

NaOH(aq.)-CH2Cl2相转移催化体系，DMSO-K2CO3体系，可以⽤于各种腈⽔解为伯酰胺。

⼗⼀、Ritter反应

在强酸环境下醇和腈反应制备酰胺的反应。

⼗⼆、Overman重排

通过烯烃的1,3-位置互换将烯丙基三氯⼄酰亚胺酯转化为烯丙基三氯⼄酰胺进⽽将烯丙醇转贫困户怎么申请 化为烯丙胺的反应。

⼗三、Pasrini反应

羧酸，C-异氰化合物和羰基化合物三组分缩合得到-酰氧基酰胺的反应，此反应与Ugi反应类似。

⼗四、Ugi反应

羧酸，C-异腈，胺和羰基化合物进⾏四组分缩合得到⼆酰胺（⼆肽）的反应。

⼗五、Schotten-Baumann反应

1884年，en报道了在⽔中氢氧化钠存在下由哌啶和苯甲酰氯反应⾼效合成N-苯甲酰基哌啶的反应。1886

年，n发现在相同的反应条件下，醇和苯甲酰氯反应可以得到苯甲酸酯，醇和苯甲酰氯在⽔中混合，然后加

⼊氢氧化钠⽔溶液，产物酯可以快速⾼产率的析出。Baumann还发现多羟基的化合物如葡萄糖和⽢油也可以利⽤此反

应进⾏苯甲酰化。在碱的⽔溶液催化下，醇或胺与酰卤或酸酐反应制备酯或酰胺的反应被称为Schotten-Baumann反

应。

⼗六、Polonovski反应

叔胺的氮氧化物⽤活性试剂（如⼄酸酐）处理，重排⽣成N,N-⼆取代⼄酰胺和醛的反应。

⼗七、Schmidt重排

Schmidt反应是指酸催化下叠氮酸或叠氮化合物和亲电试剂（羰基化合物，叔醇和烯烃）反应重排放出氮⽓得到胺，

腈，酰胺或亚胺的反应。

⼗⼋、Beckmann重排反应

在酸催化下肟重排得到酰胺的反应

⼗九、Wolff重排

-重氮酮重排得到烯酮的反应。烯酮是⾮常重要的有机中间体。可以和⽔反应制备羧酸，和醇反应制备酯，和胺反应制

备酰胺，发⽣Staudinger烯酮环加成合成各种四元环化合物（可以和烯烃，醛酮和亚胺进⾏[2+2]环加成得到环丁酮，

-内酯和-内酰胺）。

⼆⼗、Eschenmor–Clain酰胺缩酮重排

烯丙醇类化合物和N,N-⼆甲基⼄酰胺⼆缩酮在加热条件下重排得到,-不饱和酰胺的反应。由于Eschenmor是基于

Meerwein对于酰胺交换的研究⽽发现此反应，此反应也被称为Meerwein–Eschenmor–Clain重排。

⼆⼗⼀、Chan–LamC–X偶联反应

酰胺类化合物和硼酸反应得到多取代的酰胺。

⼆⼗三、Goldberg偶联反应

酰胺类化合物和芳⾹卤代物反应得到多取代的酰胺。

⼆⼗四、Buchwald_Hartwig反应

酰胺类化合物和芳⾹卤代物反应得到多取代的酰胺

⼆⼗五、铜盐催化下三芳基铋和酰胺反应

铋盐参与的芳基化最近也有⼀些报道，且收率较相应的硼酸为好。它的反应条件更为温和，可以在室温条件下反应完

全。铋盐除了可以对简单的酰胺进⾏芳酰胺化外，还可以对酰亚胺，脲以及磺胺等进⾏芳酰胺化。由于铋盐存放在空⽓

中是稳定的，因此其反应操作简便。但是三芳基铋海底两万里心得 ⼀般需要⾃制并且当芳环上有强吸电⼦基团时不易合成，这也是⽤三

芳基铋进⾏芳酰胺化的局限性。当酰胺的N上没有取代基时，会发⽣⼆芳基化产物，所以三芳基铋较多⽤来内酰胺和仲

酰胺的芳酰胺化。当底物位阻较⼤时，可以将溶剂换成氯仿，从⽽提⾼反应的温度，反应的转化率也较⾼。

Aslurryofthesubstrate,triphylbismuth(1.1eq),anhydrousCu(OAc)2(1.0eq.),theteriaryam清明节手抄报文字 ine(1.0eq.)inmethylene

chloride(2.5ml/mmolofsubstrate)ductswereisolatedbydirechflash

columnchromatographyofthecrudereactionmixturewithpreabsorptiononsilicagelin93%.

【edronLetters,37(50),9013-9016】

⼆⼗七、Kinugasa-内酰胺合成反应

⼆⼗⼋、Breckport-内酰胺合成

⼆⼗九、Davies铁⼿性助剂

三⼗、氮上含有活泼氢的酰胺通过Mitsunobu反应和醇反应进⾏烷基化得到复杂酰胺。由于酰胺氢有⼀定的酸性也可以

通过强碱（如NaH）拔氢后直接烷基化。

三⼗⼀、Alper羰基化反应

邻位含有脂肪胺的卤代芳烃，烯基胺，烯基氮杂环丙胺等等和⼀氧化碳在Pd，Ru或Rh等催化剂催化下，进⾏插羰关环

制备环酰胺的反应。

三⼗⼆、Snieckus氨基甲酸酯重排

氨基甲酸-O-芳基酯进⾏邻位⾦属化后，氨基甲酰基由氧迁移到邻位的碳上得到邻酚基苯酰胺的反应。与Haur–Beak

反应类似。空间位置相近的位点也可以进⾏反应。