沙门菌多重耐药基因岛1(SGI1)研究进展

沙门菌多重耐药基因岛1(SGI1)研究进展

王芳

【摘 要】多重耐药基因岛是指细菌染色体上一段具有典型特征的基因簇,携带有多

种耐药基因,决定细菌的多重耐药性.目前已发现在沙门菌属和其它菌属的细菌中携

带沙门菌多重耐药基因岛1(Salmonella multi-drug resistant genomic island

1,SGI1).由于SGI1上的耐药基因具有可移动性,使其在细菌多重耐药获得与传播机

制的研究中具有重要意义.

【期刊名称】《中国抗生素杂志》

【年(卷),期】2010(035)006

【总页数】7页(P414-420)

【关键词】SGI1;多重耐药;移动原件

【作 者】王芳

【作者单位】中国人民解放军第309医院,北京,100091

【正文语种】中 文

【中图分类】R378

细菌的耐药性是由耐药基因决定的，耐药基因可以由染色体上一些特殊的位点编码，

也可以由细菌的质粒携带。近年来在医学细菌学领域对细菌多重耐药的研究中出现

了一个新概念：“耐药基因岛(resistance genomic island)或耐药岛(resistance

island)”[1]。耐药基因岛是指编码细菌耐药基因簇的相对分子量比较大的染色体

DNA片段(>10kb)，其特点是岛两侧一般具有重复序列和插入元件，不稳定，岛

内含有潜在的可移动元件(如整合子)，编码细菌多种耐药的基因位于岛上。研究表

明，耐药基因岛的G+C含量与宿主菌染色体G+C含量有明显差异，说明它是细

菌在进化过程中获得的[2]。发现及研究多重耐药基因岛为我们了解细菌多重耐药

性获得和传播的机制提供了有效途径。目前已经发现在沙门菌属中的许多菌株存在

一个较大的耐药基因岛—SGI1，该多重耐药基因岛上携带有blaPSE-1、floR、

aadA、sul、tet等耐药基因，分别编码对氨苄西林、氯霉素、链霉素、磺胺类药

物、四环素等药物的耐药性[1]。在沙门菌以外的其他细菌中也发现存在该耐药基

因岛，提示SGI1在细菌多重耐药基因传播和转移过程中发挥重要的作用，现对

SGI1的研究进展综述如下。

1 SGI1的发现

沙门菌主要引起人类食源性传染病，在美国估计每年有四百万人因此感染发病，

600人死亡。这些感染中，大约10%左右需要抗生素治疗[3]。噬菌体DT104型

鼠伤寒沙门菌是最常见的一种致肠炎沙门菌，1989年首次从人体内分离鉴定该菌，

到上世纪90年代初很快呈现全球流行，成为引起人类沙门菌感染的主要噬菌体型

[4-5]。尽管在上世纪60年代对该菌已有描述，但直到80年代初，在英国分离出

一株对氨苄西林(ampicillin)、氯霉素(chloramphenicol)、链霉素(streptomycin)、

磺胺类药物(sulfonamides)、四环素(tetracycline)(五种抗生素简写为ACSSuT)同

时耐药的DT104型菌，才发现该菌有多重耐药性[5]。进一步的研究发现，DT104

型菌株的多重耐药决定区(MDR)是位于染色体上的一个较大区域，该区域被命名

为SGI1[6]。发现多重耐药基因定位于染色体引起很大关注，因为这表明即使没有

抗生素选择性压力，耐药性也会稳定持续存在。然而，引起更大关注的是在其他

11种血清型的沙门菌中也发现了该耐药基因岛存在[7-12]，其他菌株一旦获得该

耐药基因岛，即表现和DT104菌株相同的多重耐药性。2000-2002年对法国分离

的所有肠炎沙门菌的一项研究表明，该国有83%的菌株携带有SGI1或其变异体

[13]。Chiu等对台湾流行的22株伤寒沙门菌Derby株进行SGI1多重耐药基因

岛的检测，发现有13株沙门菌携带有SGI1抗性基因岛[14]。

2 SGI1的结构特征

SGI1是一段长43kb的基因岛，有44个开放读码框(ORFs)，许多读码框与已知

基因具有同源性，也有一些基因功能未知。抗生素抗性基因集中在SGI1上一段

13-kb的区段上，该区段称为多重耐药基因区(MDR region)[6-7,15]。目前还不

清楚DT104型沙门菌最初是从哪里、如何获得SGI1的，但该基因岛上的floR基

因(介导氯霉素抗性)与已知位于铜绿假单胞菌(Pudomonas aeruginosa)结合型

质粒上的氯霉素抗性基因cmLA有53%的核苷酸序列是一致的[15]，同时发现介

导四环素抗性的区域与鳗弧菌(Vibrio anguillarum)的抗性质粒高度相似，这些抗

性基因中G+C的含量不同于沙门菌染色体，表明这些基因通过水平转移获得[6]。

其他抗性基因位于岛上的Ⅰ类整合子内，Ⅰ类整合子可以在许多革兰阴性细菌中进

行水平转移[7]。

在研究DT104型沙门菌株形成多重耐药的分子机制时，Sandvang等[15]最先发

现至少两个抗性基因存在于Ⅰ类整合子内，Ⅰ类整合子与许多革兰阴性细菌的耐药

性有关，其结构特征是5'保守区内(5'-CS)含有整合酶基因intI1，3'保守区内含有

qacEΔ1和sul1基因，中央attI整合位点内可能含有1～2个基因盒[17]。设计多

重耐药DT104菌株Ⅰ类整合子保守区引物进行PCR扩增，对扩增产物进行序列

分析，发现了两个基因盒[14]，第一个基因盒长1.0kb，与位于铜绿假单胞菌

(Pudomonas aeruginosa)耐药质粒携带的InC整合子上的aadA2基因盒同源

[18]，第二个基因盒携带blaP1 基因(也称为blaPSE-1或blaCARB-2基因，介导

β-内酰胺类药物抗性)，这是首次报道的整合子内带有β-内酰胺酶基因(blaP1)盒，

该整合子被命名为InD[16]。P-22样噬菌体转导试验表明，DT104菌株的

ACSSuT耐药表型可以被转导，说明这些耐药基因簇集于染色体上[19]。Briggs

和Fratamico通过克隆和测序，证明多重耐药DT104型沙门菌(耐药表型

ACSSuT)的全部耐药基因与一个13kb的Xbal片段有关系(图1)[15]。整合子InC

和InD分别位于片段的5'末端和3'末端，序列分析表明整合子InC上的sul1基因

部分缺失，可能没有功能。但整合子InD上的sul1基因是完整的。整合子InC下

游区基因有53%与铜绿假单胞菌携带的氯霉素抗性基因cmLA一致。另外一项研

究表明ACSSuT耐药型DT104株携带一个floR基因，该基因属于12-TMS(跨膜

区段)外排家族[20]。在毗邻介导氯霉素抗性的floR基因下游区，鉴定到介导四环

素抗性的tetR和tet(G)基因。有趣的是，对整合子InD上的整合酶基因序列分析

表明，5'部分区段到3'末端被一个大约350bp的groEL基因替代[15]。位于整合

子InC和InD之间区域的序列显示与杀鱼巴斯德菌(Pasteurella piscicida)和鳗弧

菌(larum)所携带R质粒的序列高度同源(序列号分别为：D37826和

S52437)[15]。随后，在加拿大分离的一组人源和非人源DT104株确认了该区域

的基因组成和结构[21]。2000年，Boyd等从加拿大分离的一株人源DT104株中

鉴定出抗性基因元件的大小及染色体插入位点[6]。SGI1一词从此用来描述一段插

入到染色体thdF基因3'末端、两侧为18-bp不完整的正向重复序列、长43kb的

基因岛。在DT104分离株中，发现SGI1位于一个隐藏的逆转录噬菌体元件上游

区，这个逆转录噬菌体元件位于染色体上yidY基因上游区。2001年，Boyd等对

这个基因岛的全部基因序列进行注释[7]。SGI1由44个开放读码框(ORFs)组成(标

记为S001-S044，见图1)。根据与已知基因的同源性，开放读码框可被分为7个

主群：DNA结合群(S001、S002、S020、S027、S028、S036、S037和S043)；

DNA复制群(S003)；接合转移群(S005、S011-12、S023、S024和S026)；调控

群(S004、S006、S007、S033和S035)；耐药群(S029-32、S034和S038-40)；

其他功能群(S025和S026)和未知功能基因群或假定的开放读码框(S008-10、

S013-19、S021-22、S041-42和S044)。接合转移相关基因的存在说明这个元件

可能来源于或至少部分来源于质粒，很多与接合转移相关的基因可能与SGI1的可

移动性相关。许多开放读码框与调节基因同源，因此有可能影响SGI1上其他基因

或DT104基因组中其他基因的表达。

图1 噬菌体DT104型鼠伤寒沙门菌SGI1完整的基因结构图(GenBank 序列号：

AF261825)Fig.1 Genetic organization of the completeSGI1from Salmonella

TyphimuriumDT104(GenBank accession number:AF261825)

序列分析表明基因岛上多重耐药区的两侧为反向重复序列，分别标记为IRi和

IRt(图1)。这些反向重复序列限定了一个名为In104的复杂整合子的界限[11]。整

合子In104与整合子In4结构相似，但有2个attI1位点，这2个位点分别来自

整合子InC和InD，通过它们可以插入基因盒。整合子In104两侧为5bp正向重

复序列，表明它是SGI1通过转座事件得到的[22]。

3 SGI1的变异体及变异机制

大部分多重耐药DT104菌株携带SGI1，耐药表型为ACSSuT。但是，许多

DT104菌株和Agona菌株表现出不同的耐药表型，人们开始关注SGI1是否存在

变异体[23]。利用DNA杂交、PCR、序列分析等分子生物学技术分别研究耐药表

型分别为ACSSuTTm(Tm：甲氧苄氨嘧啶)、ASSuTm、Asu、ASSuT菌株携带的

耐药基因，结果表明每种不同表型的菌株都携带一个SGI1的变异体，PCR检测

SGI1接合区域左侧的thdF基因和右侧的逆转录子或yidY基因均为阳性。研究发

现在非鼠伤寒沙门菌中没有隐藏的逆转录子噬菌体，SGI1位于yidY基因的上游。

研究还发现一株携带SGI1、耐药表型为ACSSuTTm的伤寒沙门菌Agona菌株，

在sul1基因的下游插入一个长度4.1kb的DNA片段，片段上包含了一个编码甲

氧苄氨嘧啶抗性的dfrA10基因和3'-CS的另外一个拷贝，该区域还包括含有

orf513假定基因的2.1kb的共同区段(CR1)，SGI1的这个变异体命名为SGI1-A。

一株耐药表型为Asu的菌株的SGI1上携带有完整的1类整合子，这个整合子中

包含一个blaP1基因盒，这个变异体命名为SGI1-B。在耐药表型为Ssu的

DT104菌株和Agona菌株中发现一个类似的结构，只是在整合子基因盒中带有

aadA2基因，这个变异体称为SGI1-C。一株耐药表型为ASSuTm的Agona株携

带一个SGI1-C型结构，但在CR1/dfrA10区又与SGI1-A相同，这个变异体命名

为SGI1-D。此外，还有一株耐药表型为ASSuT的DT104株有一个IS6100的拷

贝插入到floR基因并使该基因失活，IS6100拷贝之间的同源重组使整合子中间区

域的方向颠倒，SGI1的这个变异体成为SGI1-E。另外，Carattoli等从意大利分

离的DT104型和相关噬菌体型沙门菌株中，发现了SGI1和SGI1-C[24]，这个研

究小组也注意到一株DT104株携带In104整合子，但在SGI1的左侧有缺失，由

于这个SGI1变异体左侧末端结构还没有完全研究清楚，该变异体尚为命名。

Weill等对法国2000-2003年间分离的多重耐药Paratyphi B株的一项研究表明，

77%菌株带有SGI1，4%带有SGI1-C，2%带有SGI1-B[13]。另外一项收集了比

利时1992-2002年至少对一种抗生素耐药的Agona株的研究发现，55%的菌株

带有SGI1或其变体[25]，其中85%为SGI1-A，2.3%为SGI1，2.3%为SGI1-C。

还有2.3%带有一个称为SGI1-G的新的变异体，其耐药表型为ASSuTm。SGI1-

G在结构上与SGI1-B相似，也带有在SGI1-A和SGI1-D中发现的CR1/dfrA10

区域。在这项研究中，有7株耐药表型ACSSuT的菌株没有检测到右侧的结合位

点基因yidY，对这些菌株中的3株菌进行序列分析，结果表明，这些菌株带有一

个与SGI1-A相似的结构，只是在SGI1-A的3'末端毗邻染色体DNA处出现各种

缺失。这些缺失在CR1右侧末端27bp处即开始，扩展到与染色体DNA连接处，

由此产生三种变异株，分别是SGI1-AD1R(缺失7.1kb)、SGI1-AD2R(缺失7.7kb)、

SGI1-AD3R(缺失8.5kb)。

另一株耐药表型为ACSSuTTm的Albany株，带有一个与SGI1结构相似的变异

体，但aadA2基因被一个基因盒替代，该基因盒带有一个甲氧苄氨嘧啶抗性基因

dfrA1和一个未知功能的orfC基因[9]，这个变体标记为SGI1-F。2株耐药表型为

ACSSuTGm(Gm：庆大霉素)的Newport株[11]，分子特征显示它们携带与SGI1

相似的结构，但aadA2基因分别被两个不同的基因盒取代，第一个被带有

aac(3)-Id基因的基因盒取代，第二个被带有aadA7的基因的基因盒取代。这两

个变异岛被标记为SGI1-H。另外一项研究涉及澳大利亚分离的几个血清型的菌株，

在Paratyphi B型菌株中发现SGI1，Kiambu型菌株中发现SGI1-A，Infantis型

菌株中发现 SGI1-D，Cerro 和 Du¨sldorf 菌株中发现SGI1-F，Derby菌株中

发现SGI1-I，Emek菌株中发现SGI1-J[12]。SGI1-I(耐药表型为CSSuTTm)结构

与SGI1相似，只是blaP1基因被dfrA1/orfC基因盒取代。SGI1-J(耐药表型

CSuT)与SGI1-F结构相似，只是缺失了带blaP1的完整基因盒、qacEΔ1和一些

毗邻的序列。Levings等研究发现在一株多重耐药肠炎沙门菌Kentucky菌株中存

在SGI1的另一个变异体，命名为SGI1-K，该变体由一个携带aacA5-aadA7基

因盒的In4型1类整合子和一个汞抗性组件组成，汞抗性基因替代了SGI1的骨架

部分，汞抗性区域和另一个未命名的10kb左右的片段整合于反向重复序列Irt和

SG1的3'保守区段之间，这项研究表明SGI岛上的多重耐药区与质粒上的多重耐

药区一样，能够整合新的DNA片段[26]。Cloeckaert等报到了肠炎沙门菌

Newport株携带的SGI1的另一个变异体SGI1-L，该变异体上携带一个含有

dfrA15基因对甲氧苄氨嘧啶耐药的基因盒[27].荷兰科学家从马体内分离到携带

SGI1变异体的伤寒沙门菌，经分析发现，该变体为一种新型变体，命名为SGI1-

M，在该变异体中，SGI1中的aadA2基因被aadB基因替代[28]。

迄今为止，已经发现在许多多重耐药沙门菌中存在SGI1及其变异体，根据变异体

发现时间先后和抗性基因簇的不同将SGI1的变异体从SGI1-A命名到SGI-M[26-

28]。SGI1通过染色体重组事件和在attI位点上发生的抗性基因的替换形成这些

变异体[26]。随着研究的不断深入，还将有更多的SGI1变异体被发现。

无论SGI1从哪里起源，产生耐药性变异的最可能是由相同DNA片段之间同源重

组导致的。重组可以发生在复制后的3'-CS或5'-CS、或者SGI1元件内部、或者

SGI1元件和共生质粒携带的1类整合子之间[9,12,22,24]。比如，重组发生在

SGI1的5'-CS之间会产生SGI1-B，而重组发生在3'-CS会产生SGI1-C。并且，

质粒上的1类整合子可以通过和SGI1的5'-CS和3'-CS区域重组交换基因盒，在

SGI1-C和质粒上携带blaP1基因盒的整合子之间以这种方式交换而形成SGI1-B。

试验已证明，一个由CR1/dfrA10/sul1衍生的环状结构可以通过sul1序列整合到

1类整合子中[23]。并且，在没有甲氧苄氨嘧啶条件下，插入区域丢失的频率很低。

来自质粒或SGI1变体的携带这些区域的1类整合子元件可以在菌体内形成环状结

构，通过正向重复sul1区域分子内的同源重组，重组到SGI1的3'-CS区域形成

SGI1-A，或SGI1-C的3'-CS区域形成SGI1-D。

4 SGI1的移动性

在许多血清型的肠炎沙门菌中发现SGI1，在鼠伤寒沙门菌基因组内该岛位于隐藏

的逆转录噬菌体上游区thdF基因的3'末端，其他血清型伤寒菌中该岛位于yidY

基因的上游区。在所有血清型伤寒沙门菌中，SGI1左侧均为不完整的18-bp 正向

重复序列，右侧接点整合在沙门菌染色体上[7-9,11]。右侧接点处的正向重复序列

(DR-R)与不携带SGI1的肠炎沙门菌thdF基因的最后18bp完全相同。在所有血

清型的沙门菌中左侧接点处的正向重复序列(DR-L)完全相同，说明这些序列均来

自SGI1的供体菌。在不同血清型肠炎沙门菌染色体上鉴定出SGI1、染色体上

SGI1两侧不完整的重复序列、SGI1携带整合酶、切割酶和接合功能区均表明该基

因岛能进行水平转移。

2005年，Doublet等报道SGI1从肠炎沙门供体菌接合转移给不携带SGI1的肠

炎沙门菌和大肠埃希菌受体菌，并以位点特异重组方式整合到受体菌染色体上[25]。

第一步，待整合的SGI1的左右末端特异性接合形成环状SGI1，PCR检测染色体

外环型的SGI1，研究发现精确切除染色体上SGI1需要SGI1编码的整合酶(Int，

图2)，该酶与“人”字型整合酶家族相似。第二步，接合转移SGI1需要辅助质粒

存在。SGI1由供体菌向受体菌转移时，接合型IncC质粒R55因此穿过SGI1移

动，以这种方式，SGI1的接合转移以每个供体菌有10-5～10-6个转接合子的频

率发生。如果缺乏Int整合酶基因，SGI1供体则不能形成SGI1转接合子。第三步，

在环状SGI1(attP)的18bp序列与肠炎沙门菌和大肠埃希菌染色体thdF基因

(attB)3'末端相似的18bp 序列之间通过位点特异重组将SGI1整合到染色体上。

SGI1为不能自身转座的可移动元件，因此可被分类到整合型移动元件中

(integrativemobilizable elements，IMEs)[24]。通过接合转移传递SGI1有助于

耐药基因在不同血清型的肠炎沙门菌之间传播。推测SGI1可以通过水平转移传播

到其他携带保守thdF基因的肠道病原菌如大肠埃希菌、志贺菌属或弧菌属中[23]。

5 其他细菌携带的SGI1

日本广岛大学的一项研究报道，在奇异变形菌(Proteus mirabilis)临床分离株中发

现一个携带多重耐药基因的新的SGI1变体，该临床分离株分离自一位糖尿病足患

者的感染部位。这株奇异变形菌具有典型的SGI1多重耐药表型，除对甲氧苄氨嘧

啶和萘啶酸耐药外，还对氨苄西林、氯霉素、链霉素、磺胺类药物和四环素表现多

重耐药。对耐药基因的分子结构研究表明，这株奇异变形菌带有一个与SGI1相似

的结构，除了编码对链霉素和大观霉素耐药的aadA2基因被编码甲氧苄氨嘧啶的

dfrA15基因取代外，这个SGI1样结构与典型的SGI1没有差别。并且，奇异变形

菌染色体外的环型SGI1的核苷酸序列与DT104型鼠伤寒沙门菌完全相同。但是，

PCR结果却发现，在奇异变形菌SGI1样结构的左侧和右侧均没有检测到代表

SGI1整合到肠炎沙门菌染色体上的整合位点。因此，这个SGI1的新的变体可能

通过不同位点整合在奇异变形菌的染色体上。在该菌株中还鉴定出一个Tn1826

衍生的仅仅携带2个基因盒(sat2和aadA1)的2类整合子。该研究首次报道了在

沙门菌属以外的细菌中发现SGI1[29]。

图2 SGI1位点特异性整合与切除模型Fig.2 Model of the site-speci fi c

integration and excision of SGI1SGI1 特异整合于染色体上 thdF 基因的 3'端

(attB 位点)。染色体上的 attB 位点与SGI1上的attP位点重组后分别形成左右两

侧的接点(DR-L和DR-R)。SGI1 integrates speci fi cally at the 3'end of the

chromosomal thdF gene(attB).The left and right junctions (DR-L and DR-R)

are formed by the recombination between the chromosomal attB site and

theSGI1attP site.

Boyd 等对来自中国的30株奇异变形菌进行了SGI1的筛查，这些变形菌分别从

病人粪便、食品和环境中分离到，PCR和DNA序列分析表明：一株携带SGI1；

一株携带SGI1的变体SGI1-I；另外三株携带SGI1的一个新的变异体命名为

SGI1-O。该项研究表明，SGI1作为携带耐药基因的可移动原件已在不同地域、不

同生物之间传播扩散[30]。

6 研究SGI1的意义

SGI1的发现使我们在认识细菌的多重耐药性方面更进了一步，SGI1在携带和传播

细菌耐药性方面发挥着重要作用，给细菌耐药性的控制带来了困难。目前对于

SGI1的研究还很有限，许多问题有待解决，如SGI1是从哪里起源，如何形成；

在其他种属的多重耐药菌中是否普遍存在；SGI1内部是否有一些可以单独转移的

基因或基因盒；SGI1是否可以整合新的耐药基因；SGI1是否可以作为其他细菌耐

药的来源以及如何控制细菌SGI1上耐药基因的表达等等，回答这些问题，有必要

进行更全面和深入的研究。

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