一种依洛昔巴特中间体的合成方法与流程
1.本发明属于化学合成领域，具体涉及一种依洛昔巴特中间体的合成方法。
背景技术：
2.便秘是一种世界性的常见病和慢性病，年轻女性、老年男性和女性患病率都很高。在日本，患有便秘的患者人数估计约为450万。在便秘中，除了排便次数减少外，还会出现排便困难、粪便干结等感觉症状。当这些症状转为慢性时，许多患者的生活质量将严重下降。
3.依洛昔巴特(elobixibat hydrate)由日本制药名企卫材公司旗下胃肠疾病子公司ea制药和mochida联合开发，于2018年4月19日正式在日本上市，商品名goofice，用于慢性便秘，全球首款胆汁酸转运抑制剂。该药物可以通过抑制调节胆汁酸重吸收的胆汁酸转运，从而增加患者体内胆汁酸流向结肠，进而促进肠道分泌更多的水分、促进排便，双管齐下，达到自然而然地改善患者自然排便通畅的效果。依洛昔巴特是全球首款获得多个国家和地区批准上市的胆汁酸转运抑制药物。
4.依洛昔巴特的合成主要是wo2002050051a1和wo2016064082a2报道的合成方法，其路线如下：
[0005][0006]
2-(溴甲基)-2-丁基己酸(式v化合物)是合成依洛昔巴特的重要中间体，结构式如下：
[0007][0008]
目前报道的2-(溴甲基)-2-丁基己酸(式v化合物)的合成方法主要有两种。一种是wo2002008211a2报道的合成方法，如下：
[0009][0010]
该方法缺点是：(1)起始物料2,2-二正丁基-1,3-丙二醇在市场上不好购买，市场上只有试剂级的小包装，而且价格较贵；(2)第二步氧化反应使用的高碘酸钠是强氧化剂属于危险化学品，不安全，且三氯化钌是贵金属，成本高；(3)该路线每一步的后处理都需要柱层析纯化，操作繁琐，溶剂量大，环保压力大。
[0011]
另一种是journal of chemical and pharmaceutical research,2015,7(12),733-740报道的合成方法，如下：
[0012][0013]
该方法的缺点是：(1)第一步还原反应需要在低温-60～-70℃下进行，对设备要求高，操作难度大；(2)选择性单还原，不可避免地会有双还原的副产物，对最终产物的纯度有影响；(3)该方法总收率较低，只有24.5％。
[0014]
因此，提供一种原料易得、操作简单、收率高、质量好的适合工业化放大生产的2-(溴甲基)-2-丁基己酸的合成方法具有重要意义。
技术实现要素：
[0015]
本发明的目的在于提供一种依洛昔巴特中间体的合成方法。
[0016]
本发明提供了一种式v所示依洛昔巴特中间体的合成方法，包括如下步骤：
[0017]
(1)式i化合物在碱的作用下与式ii化合物反应得到式iii化合物；
[0018]
(2)式iii化合物在还原剂的作用下反应得到式iv化合物；
[0019]
(3)式iv化合物与溴代试剂反应得到式v化合物；
[0020]
反应式如下：
[0021]
[0022]
进一步地，步骤(1)所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钾或碳酸铯；式i化合物、式ii化合物与碱的摩尔比为1:(2～10):(2～10)，优选为1:(2.1～2.2):(2.5～3.5)。
[0023]
更进一步地，步骤(1)所述的反应条件为：在有机溶剂中，10～80℃反应2～7h；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或丙酮；优选地，所述反应条件为：在四氢呋喃中，20～50℃反应3～5h。
[0024]
进一步地，步骤(2)所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂；式iii化合物与还原剂的摩尔比为1:(1～5)，优选为1:(1.5～1.8)。
[0025]
更进一步地，步骤(2)所述反应条件为：在有机溶剂中，0～50℃反应1～5h；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环；优选地，所述反应条件为：在乙醇中，20～30℃反应1～3h。
[0026]
进一步地，步骤(3)所述溴代试剂为氢溴酸、三溴化磷或三溴氧磷；所述的反应条件为：在无溶剂条件下或者在溶剂中，60～120℃反应2～7h；所述氢溴酸的质量浓度为40％～68％，所述溶剂为水或有机溶剂，所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈；化合物iv与溴代试剂的摩尔比为1:(1～10)，优选为1:(1.5～5)。
[0027]
更进一步地，步骤(3)所述溴代试剂为氢溴酸；所述反应条件为：在无溶剂条件下80～100℃反应4～6h；优选地，所述氢溴酸的浓度为48％。
[0028]
更进一步地，步骤(3)所述溴代试剂为三溴化磷或三溴氧磷；所述的反应条件为：在60～120℃下，有机溶剂中反应2～4h，再加水反应1～3h。
[0029]
进一步地，步骤(3)还包括如下后处理步骤：调节ph至碱性，萃取除取杂质，再调节ph至酸性，萃取产品，浓缩；优选地，所述萃取除取杂质所用的萃取剂为甲基叔丁基醚；所述萃取产品所用的萃取剂为乙酸乙酯。
[0030]
更进一步地，所述碱性为ph值9～10，所述酸性为ph值2～3。
[0031]
本发明所述的氢溴酸为溴化氢的水溶液，质量浓度为40％～68％。
[0032]
本发明具有如下有益效果：(1)合成路线短，只有三步反应，且原料价廉易得；(2)第一、二步反应无需纯化，直接进行下一步反应，只在最后一步通过萃取杂质的方式纯化，减少了溶剂的使用，更加环保；(3)第三步反应为一锅法反应，溴取代和氰基水解一同进行，简化了操作，节省了成本。
[0033]
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0034]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
[0035]
图1为本发明式v化合物的1h-nmr谱图。
具体实施方式
[0036]
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
[0037]
实施例1、本发明依洛昔巴特中间体的制备
[0038]
(1)将氰乙酸乙酯(20g，0.177mol，1eq)、氢化钠(14.87g，0.620mol，3.5eq)、四氢呋喃(200ml)和1-氯丁烷(36.05g，0.389mol，2.2eq)加入到反应瓶中，加热至50℃反应4h。加入200ml水淬灭反应，用乙酸乙酯(100mlx3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到2-丁基-2-氰基己酸乙酯(式iii化合物)，直接用于下一步反应。
[0039]
(2)将第一步所得的2-丁基-2-氰基己酸乙酯(0.177mol，1eq)、硼氢化钠(12.12g，0.319mol，1.8eq)和乙醇(300ml)加入到反应瓶中，室温反应2h。加入水(300ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mlx3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到2-丁基-2-(羟基甲基)己腈(式iv化合物)，直接用于下一步反应。
[0040]
(3)将第二步所得的2-丁基-2-(羟基甲基)己腈(0.177mol，1eq)、48％氢溴酸(149.18g，0.885mol，5eq)加入到反应瓶中，加热至100℃反应5h。降温至室温，加入4n naoh水溶液(约350ml)调至ph为9～10，用甲基叔丁基醚(100mlx3)萃取杂质，水相用6n hcl(约250ml)调节ph为2～3，用乙酸乙酯萃取(100mlx3)产品，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩至干，得到目标化合物2-(溴甲基)-2-丁基己酸(式v化合物)38.6g，纯度99.5％，三步总收率82.2％；
[0041]
所述总收率的计算方式为：(起始物料氰乙酸乙酯的摩尔量/制备得到的式v化合物的摩尔量)*100％，所述式v化合物的摩尔量＝反应得到的式v化合物的质量/式v化合物的分子量，式v化合物的分子量为265.19g/mol。
[0042]1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ0.88-0.93(t,6h)，1.11-1.25(m,4h)，1.26-1.38(m,4h)，1.67-1.69(m,4h)，3.58(s,2h)。1h-nmr谱图见图1。
[0043]
实施例2、本发明依洛昔巴特中间体的制备
[0044]
(1)将氰乙酸乙酯(20g，0.177mol，1eq)、氢化钠(12.74g，0.531mol，3eq)、四氢呋喃(200ml)和1-溴丁烷(53.30g，0.389mol，2.2eq)加入到反应瓶中，加热至50℃反应3h。加入200ml水淬灭反应，用乙酸乙酯(100mlx3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到2-丁基-2-氰基己酸乙酯(式iii化合物)，直接用于下一步反应。
[0045]
(2)将第一步所得的2-丁基-2-氰基己酸乙酯(0.177mol，1eq)、硼氢化钾(17.21g，0.319mol，1.8eq)和乙醇(300ml)加入到反应瓶中，室温反应2h。加入水(300ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mlx3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到2-丁基-2-(羟基甲基)己腈(式iv化合物)，直接用于下一步反应。
[0046]
(3)将第二步所得的2-丁基-2-(羟基甲基)己腈(0.177mol，1eq)、三溴化磷(71.87g，0.266mol，1.5eq)、n,n-二甲基甲酰胺(300ml)加入到反应瓶中，加热至80℃反应4h。缓慢加入100ml水，继续在80℃反应2h。降温至室温，加入4n naoh水溶液(约300ml)调至ph为9～10，用甲基叔丁基醚(100mlx3)萃取杂质，水相用6n hcl(约250ml)调节ph为2～3，用乙酸乙酯萃取(100mlx3)产品，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩至干，得到目标化合物2-(溴甲基)-2-丁基己酸(式v化合物)39.8g，纯度99.1％，三步总收率84.8％。
[0047]
实施例3、本发明依洛昔巴特中间体的制备
[0048]
(1)将氰乙酸乙酯(20g，0.177mol，1eq)、氢化钠(10.62g，0.443mol，2.5eq)、四氢
呋喃(200ml)和1-碘丁烷(68.40g，0.372mol，2.1eq)加入到反应瓶中，室温反应5h。加入200ml水淬灭反应，用乙酸乙酯(100mlx3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到41.8g 2-丁基-2-氰基己酸乙酯(式iii化合物)，直接用于下一步反应。
[0049]
(2)将第一步所得的2-丁基-2-氰基己酸乙酯(0.177mol，1eq)、硼氢化钾(14.34g，0.266mol，1.5eq)和乙醇(300ml)加入到反应瓶中，室温反应2h。加入水(300ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mlx3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到2-丁基-2-(羟基甲基)己腈(式iv化合物)，直接用于下一步反应。
[0050]
(3)将第二步所得的2-丁基-2-(羟基甲基)己腈(0.177mol，1eq)、三溴化磷(76.26g，0.266mol，1.5eq)、n,n-二甲基甲酰胺(300ml)加入到反应瓶中，加热至80℃反应3h。缓慢加入100ml水，继续在80℃反应2h。降温至室温，加入4n naoh水溶液(约300ml)调至ph为9～10，用甲基叔丁基醚(100mlx3)萃取杂质，水相用6n hcl(约250ml)调节ph为2～3，用乙酸乙酯萃取(100mlx3)产品，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩至干，得到目标化合物2-(溴甲基)-2-丁基己酸(式v化合物)37.3g，纯度99.3％，三步总收率79.4％。
[0051]
综上，本发明提供了一种制备依洛昔巴特中间体的方法，步骤简便，原料廉价易得，产品收率高，纯度高；而且无需在中间步骤进行纯化操作，减少了溶剂使用，更加经济环保，有利于在工业上推广应用。
技术特征：
1.一种式v所示依洛昔巴特中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)式i化合物在碱的作用下与式ii化合物反应得到式iii化合物；(2)式iii化合物在还原剂的作用下反应得到式iv化合物；(3)式iv化合物与溴代试剂反应得到式v化合物；反应式如下：2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钾或碳酸铯；式i化合物、式ii化合物与碱的摩尔比为1:(2～10):(2～10)。3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的反应条件为：在有机溶剂中，10～80℃反应2～7h；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或丙酮；优选地，所述反应条件为：在四氢呋喃中，20～50℃反应3～5h。4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂；式iii化合物与还原剂的摩尔比为1:(1～5)。5.如权利要求1或4所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述反应条件为：在有机溶剂中，0～50℃反应1～5h；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环；优选地，所述反应条件为：在乙醇中，20～30℃反应1～3h。6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述溴代试剂为氢溴酸、三溴化磷或三溴氧磷；所述的反应条件为：在无溶剂条件下或者在溶剂中，60～120℃反应2～7h；所述氢溴酸质量浓度为40％～68％，所述溶剂为水或有机溶剂，所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈；化合物iv与溴代试剂的摩尔比为1:(1～10)。7.如权利要求1或6所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述溴代试剂为氢溴酸；所述反应条件为：在无溶剂条件下80～100℃反应4～6h。8.如权利要求1或6所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述溴代试剂为三溴化磷或三溴氧磷；所述的反应条件为：在60～120℃下，有机溶剂中反应2～4h，再加水反应1～3h。9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)还包括如下后处理步骤：调节ph至碱性，萃取除取杂质，再调节ph至酸性，萃取产品，浓缩。10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述碱性为ph值9～10，所述酸性为ph值2～3。
技术总结
本发明提供了一种依洛昔巴特中间体的合成方法，以氰乙酸乙酯为原料，通过与卤代烷烃的取代反应、酯基还原反应、溴取代同时氰基水解反应制备得到式V所示中间体。本发明方法步骤简便，原料廉价易得，产品收率高，纯度高；而且无需在中间步骤进行纯化操作，减少了溶剂使用，更加经济环保，有利于在工业上推广应用。有利于在工业上推广应用。有利于在工业上推广应用。有利于在工业上推广应用。
