美国仿制药的定义和立法过程

美国仿制药的定义和⽴法过程

⼀、仿制药的⽴法争议

⽤年，美国制药协会（）发布了国家药物⼿册，

1888APhA“”(NationalFormulary)

于保护品牌药。

1906

年美国通过了《纯净⻝品和药物法案》，给予政府⼲涉药物⽣产和销售的权

利。成⽴。

FDA

在连篇累牍的⽂章论战中，品牌药年掀起了关于仿制药替代品牌药的争论，

1928

占了上⻛，最后认定仿制药替代品牌药是欺诈⾏为。

“”

通过，美国正式有了新药管理法规。新药上市前，制药商要向年，

FDCAFDA1938

提供安全性试验证据并要得到的认可才能上市。但是，没有涉及专利到期

FDA

后仿制药的管理。（因为仿制药不属于新药）。

“”

⾃美国独⽴到⼆战之前，美国的制药基本上被欧洲制药商垄断。在美国国内战争，

第⼀次世界⼤战，第⼆次世界⼤战中，美国依靠侵权药物满⾜了战争⽤药需求。

“”

美国早期制定有《战时敌对国财产使⽤法案》。具体到制药⼯业，该法案允许美

国企业在战时采⽤敌对国的专利⽣产药物。这是仿制药合法身份的雏形。⼆战结

束后，很多⼈投⼊了仿制药⾏业，依靠仿制欧洲的专利药⼤赚其钱。由于这样的

仿制药不属于新药，不在年的管理范围之内，故采取了睁⼀只

1938FDCAFDA

眼，闭⼀只眼的态度。那是⼀个真药，假药，仿制药⻥⽬混珠的时代。

为了规范制药市场，年的《》法案把药物分

1951Durham-HumphreyAmendment

为：处⽅药，⾮处⽅药。通过了具有法律性质的替代⽅案：除⾮仿制药是

APhA

市场唯⼀⽤药，否则，药物处⽅必须写明具体的品牌药和具体⽣产商的仿制药。

这⼀⽅案限制了劣质仿制药⼊市，但也限制了⾼质量仿制药发展。

1951

年之前的仿制药之争，主要是商业品牌之争。例如，默克的吗啡，施贵宝的

吗啡，强普的吗啡等等。他们都不是吗啡的发明者，也没有专利保护。也没有哪

个法规规定（只要符合美国药典即可），默克的吗啡该是什么样，施贵宝的吗啡

该是什么样。

⼆战结束后，美国的制药⼯业和各个⼤学的药物研究有了⻜跃式发展，逐步开发

出了美国的新药并积累了⾃⼰的专利。⾃上世纪年代开始，美国的新药开发

60

数量和药物专利数量超过欧洲，⼀举成为世界制药的研发，⽣产，销售⼤国和强

国。同时，美国的专利制度开始发挥作⽤，美国新药制造商逐步通过专利垄断获

取利润。仿制药也逐步由仿制品牌转向仿制专利。真正意义上的专利药和仿制

“”

药之争由此开始。

美国议员在年代竞选副总统失败后，即投身于反垄断事业。为赢得

Kefauver50

⺠意，他把对⼿设定为制药巨头。他不但⼒主仿制药替代专利药，还主张缩短专

利保护时间（甚⾄提出过废除药物专利制度），逼迫专利药公开成本，降低药价。

Kefauver

利⽤担任国会反商业垄断委员会主席⼀职，频频举⾏有关药物价格和

药物质量的国会听证，逼迫药物巨头频频到场作证。制药届的⼤佬对他是⼜恨⼜

怕。

第⼀次提出上市药物年的事件引出了修正案，

1962ThalidomideKefauver-Harris

必须做到安全，有效。并且，对药物的研究，⽣产，上市等等做出了⼀系列科

“”

学规定（史称现代药物法规圣经。在随

IND,NDA,PhaI,PhaII,PhaIII),“”

后进⾏的对年上市药物的药效再评价⼯程（）中，第⼀次提出

1938-1962“”DESI

了简约新药申请（）的概念。即仿制药可以以⽂献的形式引⽤原

ANDA“NDA”

但对于仿制药是否可以直接引⽤的的⽂献数据提交仿制药申请。

NDAFDANDA

申报数据，的态度⼀直含糊不清。所以很多仿制药还必须重复动物实验和

FDA

临床研究，以证实药物的安全，有效。这⼀时期，美国新药⼊市滞后，仿制药

“”

⼊市受阻，药物价格⾼涨。

1965-1967SocialSecurityAct)

年年美国进⾏了社会安全体系（改⾰，政府推出

Medicare(Medicaid(

⽼年医保）和低收⼊医保）计划，急需廉价药物⼊市。仿制

药能不能降低⽤药成本？仿制药能不能替代原创药？仿制药如何替代原创药？

这些都直接关系到美国的社会安全改⾰能不能成功，政府能不能负担的起

MedicareMedicaid

和。所以仿制药和专利药是那个年代政治家们喜欢热议的话

题之⼀。

⼆、蓝⽪书、绿⽪书、橙⽪书

现在我们经常使⽤的橙⽪书，但是橙⽪书的来历极具戏剧性。最早

FDA“”FDA

有⼀本公开的蓝⽪书，⽤于记载有问题的仿制药替代药物，简称

“”“thelistof

bioproblemdrugs”“”

，可以理解为仿制药替代负⾯清单。这⽆疑是专利药为仿制

药⼊市制造障碍。纽约律师竞选纽约布鲁克林区⻓失败，转身投⼊纽约

Haddad

州仿制药替代⽴法的⼯作（他以前就写⽂章抨击过四环素的价格垄断）。在时任

纽约州⻓和国会议员的⽀持下，开展了⼤规模的仿制药⽤药

KefauverHaddad“

调查并且向纽约州议会⽴下军令状：在短时间内拿出纽约州仿制药替代绿⽪

”,“

书。的仿制药局⻓向透露：美国军⽅⼀直在采购仿制

”FDAMartinSeifeHaddad

药，⽤以替代原创药，以降低军队⽤药费⽤。从技术上为军⽅背书，制作了

FDA

仿制药替代名单（开展，。的雏形）将部分名单交给了。

FDABEBASeifeHaddad

在纽约州的听证会上，要交出这份名单，否认，说只有蓝⽪

HaddadFDAFDA“

书的负⾯清单，没有替代名单。并指出存放这些名单的亮出了证据，

”FDAHaddad

办公⼤楼的具体位置。在这种情况下，纽约州通过了⼩组提供的包含了

Haddad

800“”“”

个药物的纽约药物替代⼀览表，这就是著名的纽约绿⽪书。在国会听证

时，承认了纽约绿⽪书的合法性。的麻烦接踵⽽来，美国各个州开

FDA“”FDA

始制作⾃⼰的绿⽪书，要求鉴定，认可。于是，向国会提出很快出

“”FDAFDA

版《上市药物治疗等效性评价》以统⼀全国的药物替代标准，这就是橙⽪书由

“”

来。时任局⻓肯尼迪在国会听证时说：同意药物替代完全是政

FDA“....................

治决定。

.......”

到了年代末期，美国的专利药和仿制药之争达到了⽩热化。⾥根年当选

701982

总统后，推⾏去法规化（，主张减少政府对商业的⼲预。从年

Deregulation)1965

到年，仿制药与专利药⽃了年，仿制药的处⽅占有率仅为。⽃了

19831819%18

年，美国政府每年还是要为和向专利药商⽀付⾼额费⽤。国

MedicareMedicaid

会，政府，⺠众都把怨⽓撒向了。专利药商和仿制药商更是把法规说

FDAFDA

的⼀⽆是处。

在这样的背景下，年出台了《药物价格竞争和专利期补偿法案》，仿制药名

1984

正⾔顺的瘦身登场。由于有了前述橙⽪书的数据⽀持，很快就搞出了简

“”“”FDA“

约新药申请新的标准和办法。美国各州很快通过了各⾃的仿制药替代法规，为

”

仿制药⼊市⼀路绿灯。新的仿制药制造企业纷纷在纽约的布鲁克林，新泽⻄州和

康州安营扎寨。

1989“”

年，美国发⽣了仿制药丑闻。这⼜⼀次将仿制药带⼊深渊。⼈们开始怀疑

抽查了个药物的制定的仿制药标准和规则。为回应舆论的质疑，

302500FDAFDA

个样本。结果质量合格率⼤于。为防⽌丑闻再现，（年制定数据真实性

99%Data1990

IntegrityPolicy)

核查制度和相应的仿制药申请宣誓制度，仿制药申请回避制度等

等。

总结⼀下，美国法规对于仿制药的定义⼤概经历了个阶段，实质上是从化学

3“

仿制到药理学仿制的理念转变过程：

”“”

⼀直对仿制药没有明确的监管，以美国药典为准，符合美国药典，年之前，

1.1962

标签与内容⼀致，⼀般不构成假药罪。我们称之为化学仿制。

“”“”

2.1962-1984

年年，将仿制药与新药同窗管理，要求仿制药从研发，⽣产，到应⽤

100%

仿制专利药。

强年仿制药⽴法改⾰（制定了仿制药⼊市的详细规则，

3.1984Hatch-WaxmanAct)

调以⽣物等效为依据的治疗替代，即药理学仿制管理。

“”

三、仿制药的定义

能够替代治疗的仿制药可以替代原创药，那么什么样的仿制药是合格的替代药

呢？以原创药为标的，该如何定义仿制药呢？

美国国家法规集的标准是：

申请药物与标的药物相⽐，应具有：

活性成分相同

药物剂型相同

药物作⽤强度相同

给要途径相同

治疗的病症相同

来⾃：

21CFR314.92.ANDA505(j)

美国官⽅图示如下：

FDAPPT

FDA5

强调了相同，三等效。

但是在专利诉讼中，往往法院法官对事物的理解⽐和⽂字规定更起

21CFRFDA

作⽤。

2008Jansn&JansnApotexFDA

年，和就仿制药打官司，法官问的官员，究

竟什么是仿制药？官员答道：

“”FDA

“Theabnceofasignificantdifferenceintherateandextenttowhichtheactive

ingredientoractivemoietyinpharmaceuticalequivalentorpharmaceutical

alternativesbecomeavailableatthesiteofdrugactionwhenadministratedatthesame

molardoundersimilarconditionsinanappropriatelydesignedstudy”.

够绕⼝的！在设计合理的实验中、在相似的条件下、以相同的摩尔剂量给药，

“

在作⽤部位物质可测的情况下，药学等同体或药学替代物中活性成分或活性体在

分布速率和分布程度上没有明显差异。（就是说：如果设计合理，两个⽐较对

”

象的释药速率和释药程度没有明显差别时，即为！）

ANDA=NDA

TouthelanguageoftheFederalCircuit,“[g]enericdrugcompaniesarenotrequired

toconducttheirownindependentclinicaltrialstoprovesafetyandefficacy,butcan

insteadrelyontherearchofthepioneerpharmaceuticalcompanies.”

法官的理解更为直⽩：就是说仿制药公司⾃⼰不需要做临床试验证实药物安全，

“

有效；直接⽤原创药公司的研究结果就可以了。

”

所以，现在在的正常申报时，多采⽤和标准。但是，在专利

ANDA21CFRFDA

争议或专利诉讼中，法官和律师更多的采⽤官员和联邦巡回法院的此次对

FDA

话（美国⼈更喜欢⽤案例法结案）。因为这两句对话给仿制药的标准留出了更⼤

的变化空间。

1984Hatch-WaxmanAct

年颁布仿制药⽴法改⾰（）⾄今，美国的仿制药处⽅占有

率从达到了，专利药的专利独占时间平均缩短了年，仿制药⼊市时间

19%92%3

提前了年，专利药的投⼊回报率降低了。这就是成绩！年的仿制药⽴

312%1984

法改⾰（开⼈类药物认识论之先河，⽆论从科学，还是从政

Hatch-WaxmanAct)

治和经济⻆度来看，它都是成功的。

参考⽂献：

JeremyTheUnbrandingofModernMedicine>2014

Jansnv.Apotex(.,2008)