13号染色体三体、嵌合体及单亲二体的临床特征及产前诊断

·专题笔谈·

１４

《（）》

中国产前诊断杂志电子版年第卷第期

２０２２１４１

、

号染色体三体嵌合体及单亲二体的临床

１３

特征及产前诊断

１１２１１

＃ ＃ 

谢天薛婷刘维强章钧田琪

（，；

中山大学附属第三医院产科产前诊断中心广东广州深圳市龙岗区妇幼

１．５１０６３０２．

，）

保健院中心实验室广东深圳

５１８１７２

【】，

摘要

号染色体属于组中等大小近端着丝粒染色体常可由于减数分裂或有丝分裂染色体不分

１３Ｄ

，（，）

离导致三体现象由于染色体挽救机制产生的号染色体单亲二体在临床

１３ｕｎｉａｒｅｎｔａｌｄｉｓｏｍＵＰＤ

ｐｙ

。，，；

常见完全型的三体可导致胚胎停育或自发流产活产三体胎儿表现为多发畸形年内死亡

１３１３１

嵌合型三体则是一种较罕见的染色体异常可在活产儿中存在表型存在异质性号染色体的

，，；

１３１３

增加患隐性遗传病的风险但无印记基因致病产前诊断对这些疾病的早期诊断早期预防和治

，。、

ＵＰＤ

。，、，、

疗有重要意义本综述汇总既往的文献报道对三体的产生机制发生率嵌合型三体母源性及

１３１３

、、，

父源性号染色体单亲二体的临床表型检测临床应对等进行总结以期对号染色体产前遗传学

１３１３

。

诊断及遗传咨询提供帮助

关键词

【】；；；

号染色体三体嵌合单亲二体

１３

中图分类号文献标识码

【】【】

Ｒ７１４．５５Ａ

，。

号染色体为组近端着丝粒染色体全长共拷号染色体三体在产前和产后均有贝数增多

１３Ｄ１３

，，

个碱基编码基因个其中

例报道女性明显多于男性三体的发病率约案

，。

１１５１６９８７８１４５４ＯＭＩＭ

１３

注释基因个

（：／／／）。

／，，

且发病率有增加的趋势与预产期大于为

２７９ｈｔｔｓｗｗｗ．ｅｎａ．ｔｅｃｈ１３

ｐｇ１１００００

［］

１３

号染色体涉及的染色体病包括号染色体三体综

３５５０％１３

：

岁孕妇的比例增加有关约的三体

。

１３

，（

号染色体部分遗传物质的不平衡易位包合征

患儿发生自然流产或宫内死亡而活产的三体

１３

，

１３

括单体和三体号染色体遗传物质异常的嵌合

多在出生后个月内死亡平均存活时间为

），

１３

，

１１３０

［，］

４５

体以及号染色体的单亲二体

（

１３ｕｎｉａｒｅｎｔａｌ

天有少量案例报道通过借助辅助医疗设备可

ｐ

，

，）。

本综述将分别介绍疾病的流行性

延长患儿生存期

［］

６

ｄｉｓｏｍＵＰＤ

ｙ

。

、、，

特点临床表型检测方案与临床应对策略以期对

１．２１３８０％１３

的三体核型表

三体的发生机制

遗传发育相关的基础研究工作者和临床遗传咨询工

现为称为标准型发生机制是由于生

，，，

４７ＸＮ＋１３

作者有所帮助

。

殖细胞减数分裂过程中发生染色体不分离产生

，

１３

，

号染色体二体配子其中标准型三体为卵

９０％１３

号染色体三体综合征

１１３

，，

细胞减数分裂异常所致通常发生在期与孕妇

Ｍ１

三体的发现及流行病学

三体综合征

年龄有关约的三体为罗伯逊易位型以

１．１１３１３

。，

１６％１３

，

综合征遗传学表现为号染色体整条又称

１３１４４６ＸＮ

Ｐａｔａｕ１３

，，，

号和号染色体易位多见核型表现为

或

（：）（：），，（：）（：

ｄｅｒ１３１３１０１０４６ＸＮｄｅｒ１３１４１０

ｑｑｑ

：／

犇犗犐１０．１３４７０．ｃｎｋｉ．ｃｄ．２０２２．０１．００２

ｊｊｐ

通常为新发变异另有少部分表现为嵌合型

），。

１０

：（）；

基金项目广东省自然科学基金广州市科技计

ｑ

２０１９Ａ１５１５０１１３０２

（）

划项目

２０１７０４０２０１１４

三体由于受精卵在早期有丝分裂过程中染色体

，

１３

＃

共同第一作者



：，：

通信作者田琪

不分离所致

。

Ｅｍａｉｌ２９７０４１５５１．ｃｏｍ

＠

ｑｑ

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《（）》

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１５

。，

三体的临床表型

三体患儿表现为多定组织中的分布而改变的但是并不能完全的归

１．３１３１３

器官畸形于这一因素产前超声可提示特征性表现包括全前咎因此三体嵌合体患者的表型和

，。。，

１３

［］

１２

、、、（）。

预脑畸形枕骨区头皮缺陷心脏畸形轴后多指趾后尚未得到很好的定性从严重缺陷并早期

［］

７

亡和眼唇畸形具体表现如下中枢神经系统发死类似于完全三体的表型到少量正常发育

、。：（）

１３

①

［］

１３

：，，。

中度小头畸形全前脑畸形伴不同程度的伴育异常畸形特征等均可出现

［］

１４

，（

嗅神经和视神经发育不良幸存者有严重的智力障等研究三体嵌合体例文献

Ｇｒｉｆｆｉｔｈ１３４９

，）。

例新发例最常见的畸形包括耳廓畸习复

；：，、

碍头面部发育异常枕骨区头皮缺陷小眼眼距

４７２

②

、。

唇腭裂和各种先天性心脏病患者智力发育存形

宽鼻梁低唇腭裂耳廓畸形手脚发育异常

，，，；：

③

，（）

差异智力正常例到明显的智力发育迟缓均在

，，（），

有通贯掌手指弯曲轴后多指趾摇椅形足

６

６０％

。

出现三体细胞比例与智力水平无明显相关可

；：

底等心脏发育畸形以上患儿有先天性心脏

１３

８０％

④

，，、。，，

主要表现为室间隔缺损其余为房间隔缺损动性另一方面患者中三体细胞有多样化的表达这病

。

特点使临床诊断和预后困难些

脉导管未闭和心脏右移位等生殖器发育异常

；：

⑤

［］

４６

：

个三体嵌合体的病例报道提示嵌合

，

的男性可有隐睾及阴囊畸形女性可有双角子

２１３

８０％

例分别是比

，

和第例为岁男性自闭

；：、、

宫及双阴道可涉及其他多脏器畸形脐疝腹疝

２４％４０％１１０

⑥

［，］

８９

症谱系障碍轻度智力障碍患儿诊断为中枢神经系

、，

多囊肾等

。

第例女性患儿新生儿个月死亡结构改变统

；，。

三体的治疗及再发风险

三体目前尚

２３

１．４１３１３

，

然在这两个新病例中三体细胞的比例均低于整虽

。，

无有效的治疗手段出生后的患儿预后差约

８０％

，，。

但临床表现严重需要详尽的医学随访体细胞倍

，

在出生后个月内死亡生存期取决于畸形的严重

１

嵌合型三体产前产后临床表现

、

年

、，

程度气管内插管等生命支持手术纠正畸形可适当

２．３１３２０１９

［］［］

１０１５

。

延长患儿生存期几乎所有的标准型三体综等以完全型三体的表型为

Ｃ１３ａｍｍａｒａｔａＳｃａｌｉｓｉ１３

，，

发表嵌合型三体例并总结其出生后的照对

，

合征都属新发目前暂无证据表明标准型三体

１３２

１３

。

细表型详

。

父母之一为非同源染的再发风险会高于正常人群

，，

新生儿女性细胞遗传学结果为

色体罗氏易位携带者的再发风险为若为

，

２．３．１４６ＸＸ

１％５％

～

号同源染色体罗氏易位携带者早期流产风险极嵌合比例为孕期

［，］／，，［］，，

１３３３４７ＸＸ＋１３１１１７．５％

高嵌合型三体综合征发生在受精卵第一次有超声产前诊断表现为唇腭裂周剖宫产低出生体

。，

１３３５

再发风险低有三体流产史的正常重出生体重百分位身高丝分裂后儿

，。，（），，

１３２２００１０５０４５ｃｍ

～

ｇ

因多发先天畸形和败血症入院接受抗生素治疗她

，，

夫妇在下次妊娠时需行介入性产前诊断送检胎儿

，

，，

疸需要光疗次出现心肺骤停天体检发现轻黄

染色体核型分析和染色体微阵列分析

（

２１２

ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ

、（）、

度紫绀头围小头畸形前囟门

，）。

检测

３１．４ｃｍ２ｃｍ×

ｍｉｃｒｏａｒｒａａｎａｌｓｉｓＣＭＡ

ｙｙ

、、、、、、

眼低单鼻孔鼻中隔缺失唇腭裂短颈漏斗

２ｃｍ

号染色体嵌合体

２１３

胸胸腹部收缩期杂音级神经系统检查发现

、／；

ⅢⅥ

三体可以是完全的部分的或肌张力增高经超声显示级脑基质出血在大脑

、。，

流行病学

２．１１３

Ⅲ

面没有发现其他中线异常双眼均发现有小角膜层

。

嵌合的嵌合型三体指在一些个体中一部分细

，，

１３

核心斜视心血管检测到的持续动脉导和

。

，。

胞为三体而其余细胞均为整倍体这种嵌合

２．３ｍｍ

１３

。

管和的房间隔缺损腹部肾脏超提示左

。

三体总数大约型三体占

３．６ｍｍＢ

１３５％

与完全型肾盂扩张实验室检查显示血小板计数低低血糖

嵌合型三体临床表现度差异

。、

２．２１３

高尿酸血症伴无代偿性代谢性酸中毒三体相比嵌合型三体的患者表现度存在差和病儿出生

，，。

１３１３

［，］

３１１

，，。

异可能包括异常的皮肤色素沉着和更长的存出现心肺骤停对复苏措施没有反应去世家

１８ｄ

活时间这种变异的原因在于表型是根据细胞在特族史背景为母亲岁第次怀孕曾生育一男婴于

。，

２８３

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《（）》

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；（／）。、

出生时死于急性胎儿窘迫一女婴为健康的近亲结轻微的棒状足拒绝血清学唐氏筛查颈项

合产物妊娠末期出现子痫前期和尿路感染透明层厚度筛查羊膜腔

。。（，），

，，

另例新生儿女性细胞遗传学结果为

２．３．２１４６

［］／，［］，，

嵌合比例为宫内发育

ＸＸ３４４７ＸＸ１２１５％

、。，

无前脑和唇腭裂周患儿顺产出生体重迟缓

３２

（），（

百分位身高百分

１８５０１０５０４４ｃｍ２５５０

～～

ｇ

）。，

第分钟和第分钟评分分和分位

１５Ａａｒ５７

ｐｇ

。、

需要复苏多发性先天畸形发烧和败血症风险而

，。：

住院抗生素治疗出生天的体格检查皮肤粘膜

６

，，（），

小头头围前囟门色素沉着

３０．６ｃｍ３％３ｃｍ

＜

，，，，

后囟门眼低单鼻孔鼻中隔缺

１ｃｍ×２ｃｍ×２ｃｍ

，，，，。

如中腭裂短颈胸腔积液胸腹脐疝神经系统检

。、、

查发现张力增高额叶区肩部后胸部和双臂多毛

（）。，，

图经颅超提示脑实质变薄无回旋脑结构

１Ｂ

异常

，。，

严重的无前脑心室重度扩张心血管评估显

，。：

示心脏结构健康腹部超声未见异常实验室检查

、。

低血糖高胆红素血症和低钙血症家族史背景为

，，，

岁第次怀孕个健康的孩子第次生母亲

３１４２３

，。

产先天性心脏病患儿天后死亡非血缘结合

２８

７１３

ｎｕｃｈａｌｔｒａｎｓｌｕｃｅｎｃＮＴ

ｙ

：

穿刺术原位培养的羊水细胞核型分析提示为

＋２

女婴周

，，［］／，，［］，

ｍｏｓ４７ＸＸ＋７６４７ＸＸ＋１３１８２２

终止妊娠出生后体格检查提示双侧唇上颚裂以

。：

（／），（），

及下颌后突左上腹部消化道旋转不良

７１３１３

（）。

双角子宫生长发育水平在特定胎龄的正常范

１３

围光显示骨骼系统未见异常大脑发育未见异

。。

Ｘ

常小胶质细胞上调缺氧损伤胎盘轻微退化

，，，。

表

嵌合型三体临床表现频率

１１３

频率

４４６ＸＸ３３６ＸＸ３４

，［］／，［］／

三体临床表现

（），，［］，，［］

１３

４％７ＸＸ＋１３７４７ＸＸ＋１３６

产前和产后生长迟缓

８７＋＋

深部精神运动障碍

１００ＮＡＮＡ

小头畸形

８６＋＋

无前脑畸形

７０－＋

呼吸暂停发作

５８＋－

张力减退

４８－－

高张力

２６＋＋

头皮缺损

７５－－

平头

１００＋＋

眼部异常

８８＋－

毛细血管瘤

７２－－

眼功能减退

８３＋＋

内眦赘皮

５６－－

唇腭裂

６５＋＋

奥格瓦尔腭

７２－－

小颌畸形

８４＋＋

畸形耳廓

８０＋＋

短颈

７９＋＋

先天性心脏病

７３９１＋－

～

乳头发育不全

１００＋＋

腹股沟脐疝

／

４０－＋

隐睾

１００ＮＡＮＡ

多囊肾

７０－－

肾积水

２５－－

双角子宫

５０－－

跟骨突出

２８＋＋

多指畸形

７６－－

弯曲和重叠手指

６８＋＋

超凸指甲

６８＋＋

注表现无表现未提及

：；；。

＋－ＮＡ

图

１

种不同非

（）

双非整倍体嵌合与相关

２．４１３＋２

整倍体细胞系的双非整倍体嵌合体现象是非常罕见

的迄今为止的三体组合包含号染色体已发表

。

１３

的有和和和以及

、、、

ｃｈｒ１３１８ｃｈｒ１３２１ｃｈｒ１３Ｘ

［］

１６１９

。

和等于年第一次发表描

完全型三体存在的临床表现及三体患

ｃｈｒ１３７Ｋａｒｉｎ２０１２

１３１３

［］

４５

述了一个号和号染色体双重三体嵌合体

，

各表现出现的频率低于的例嵌合型儿

，

７１３７５％

２０％２

的细胞为三体均为母源减数分裂不分离导致三体存在这其中的表型如表所提示

，，。

１１３３１

产前诊断羊膜腔细胞三体嵌合的预后及临

、、（／）、

胎儿多发畸形生长受限双侧唇腭裂严重

２．５１３

７１３

［］

２０

等在份羊膜穿刺术样本

表现床

（）。，

小颌畸形头颅表现为轻度短头畸形小脑池

Ｗｉｌｓｏｎ６０００

１３

［］

２１

百分位左手小指弓形有中发现级嵌合体占比等在扩大

（）（／）。（），，。

９５７１３１３０．２％Ｈｓｕ

＞Ⅲ

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《（）》

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１７

（）。，

例羊膜穿刺术标本中发现例真局很好均为级嵌合为岁个月及月龄正

２２０００５００．２３％ＩＩ３６１７

［］

２５

正的嵌合染色体正常儿仅例为真嵌合三体等报道了例羊水嵌合常

，。。

２１３ＨｓｕＤｉＧｉａｃｏｍｏ１

［］

２２

，，

等发表羊膜穿刺术标本例中真正的嵌合型三体预后良好至岁时没有畸形特征羊水

１７９６６３１３２

染色体提示例占嵌合比例脐血提示

，。（／），（／

５５５０．３１％７０．６％２４３４１０％１０

［］

３

等于年报道例羊膜腔细胞嵌合

１００１０．３％１１１０７

），（／）

细胞嵌合比例新生儿血中有

Ｃｈｅｎ２０１７１

，。，，，（／）

三体预后良好岁孕周因高龄而接受嵌合比例外周血岁时血液有嵌

１３３５１８２１５．８％１８１１４

。，，，、、

羊膜穿刺术羊水染色体核型结果为比例口腔黏膜细胞皮肤成纤维细胞尿路细胞合

４７ＸＹ＋１３

［］／，［］，；（／），（／）

嵌合比例微阵列比较基因分析显示为及

Ｆ５４６ＸＹ２０２０％ＩＳＨ０％０１０３５％２９５７５

［］

２６

（（／）。

等报道了例真性组杂交

ａｒｒａｂａｓｅｄｃｏｍａｒａｔｉｖｅｅｎｏｍｉｃｈｂｒｉｄ２３％１３５６Ｅｔｏｕｂｌｅａｕ１１３

ｙｐｇｙ

，）［］（），。

分析提示体嵌合体患者岁时表现正常例羊水三三

ｉｚａｔｉｏｎａＣＧＨａｒｒＧＲＣｈ３７１３×６２１３

［］，（，），，（／）（／），

嵌合比例为的三体嵌合产前超声体和间期

３０．１０ＸＹ×１１０％１３１４．３％３２１０％０１４

检查未见明显异常孕周重复羊膜穿刺术对未分析重复羊膜穿刺术显示花叶

，，（／）

Ｆ２１ＩＳＨ６％１４２３５

（、

培养的羊膜细胞进行间期荧光原位杂交三体脐血取样显示核型正常儿童颊部涂片的病

ｆｌｕｏｒｅｓ１３

，）：（／）。

赛克少于分析显示三体马三体

ＦＩＳＨ１３１％２２０３１３ｃｅｎｔｉｎｓｉｔｕｈｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ

ｙ

细胞对未培养的羊膜两次羊膜穿刺术提示嵌合比例为嵌合比例为

（／）。（／

１０％１０１００１４．３％３

和重复羊膜穿刺间期分析显

）（／），

，

细胞进行分析结果与的嵌合体水平相

２１０％０１４ＦＩＳＨ

ａＣＧＨ１０％

，／，（／）、，

符常规细胞遗传学分析显示个的核示嵌合比例脐血显示核型正常儿童

２３２３４６ＸＹ６％１４２３５

。，，（／）。

孕周分娩克的正常男婴个月颊型菌落粘膜嵌合比例少于

３７３６００８１％２２０３

［］

２７

，。

Ｃｈｅｎ１１３

随访婴儿身体状况良好精神运动和生长发育正常等报告了例羊水高比例嵌合三

外周血核型为对未培养的尿细胞进行间期体耳位低第肋缺失室间隔缺损个综合征

，，，，，，

４６ＸＹ１２８

，

大时发育正常两次羊膜穿刺术显示三体阳月

，（／）。

分析显示出细胞的三体细胞

１３

ＦＩＳＨ４．４％２４５

（／）（／）。

和脐带血率为性

未培养和培养的羊膜细胞之间存在细胞遗传学

７７．４％２４３１７８．３％３６４６

样显示三体比例为月龄时取

（／）。

差异案例表明未培养的羊膜细胞和

。，

１３１４％１４１００６

ａＣＧＨ

分析有助于快速确认重复羊膜穿刺术时心脏组织和外周血细胞核型正常肤皮

、。

ＦＩＳＨ１３

三体的低水平真嵌合羊水低水平的真性三体综上所述羊水三体的低水平嵌合并无超

。，

１３１３

［］

２２

。，

嵌合存在有利的胎儿结局等发表异常胎儿可能预后良好未培养的羊膜细胞间期声

Ｈｓｕ４５％

和分析有助于快速确认三体低水

（／）

例的羊水三体嵌合体具有非正常的表

ＦＩＳＨａＣＧＨ１３

５１１１３

［］

２３

等报告例的羊水平真嵌合型

。（／）。

Ｗａｌｌｅｒｓｔｅｉｎ４０％１０２５

，（

三体嵌合体具有非正常的表型包括例多发先

２１３５．６ｃｈｏｒｉｏｎｉｃｖｅｌｌｕｓ

产前诊断绒毛膜绒毛取样

天畸形例宫内生长受限例宫内死亡

、、。，）

细胞三体嵌合的预后及临床表

２３ＷａｌｌｅｒｓａｍｌｉｎＣＶＳ１３

ｐｇ

［］

［］

２３

２８

等在低于比例的三体嵌合羊水样

现

等检测份绒毛穿刺样本提示

，

ｓｔｅｉｎ５０％１３

Ｆｒｂｕｒ１７２４

ｙｇ

本中有的异常表型的风险例高例三体嵌合的病例其中仅例为真三体

２２６．７％４１５１００１３１１３

，（／），，